Pomostowy przeszczep allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub nie po terapii CD19 CAR - T (S1904) w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B r/r, prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolne

Kryteria włączenia:

1. Uczestnik lub opiekun rozumie i dobrowolnie podpisuje Formularz świadomej zgody (ICF);
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku 12–65 lat (łącznie z wartością graniczną) w momencie podpisywania formularza świadomej zgody;
3. Przewidywany okres przeżycia nie jest krótszy niż 12 tygodni;
4. Wynik sprawności fizycznej ECOG przy podpisywaniu ICF wynosi 0-1;

5. W momencie podpisywania ICF u pacjenta musi być zdiagnozowana nawrotowa/oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B oraz musi zostać spełniony co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nawrót: w tym nawrót w ciągu 12 miesięcy od pierwszej remisji, 2 lub więcej nawrotów;
   2. Oporny na leczenie: w tym pierwotnie oporny na leczenie, nieosiągnięcie remisji po co najmniej 2 cyklach terapii indukcyjnej lub nieosiągnięcie remisji po co najmniej 1 cyklu leczenia ratunkowego po pierwszym nawrocie.
6. W przypadku pacjentów z ALL (Ph+ ALL) z chromosomem Philadelphia, oprócz spełnienia powyższych kryteriów nawrotu lub oporności na leczenie, powinni oni mieć nieskuteczne co najmniej dwa leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) (z wyjątkiem pacjentów z mutacjami T315I) lub nie być w stanie tolerować leczenie TKI lub mieć przeciwwskazania do leczenia TKI;
7. Badanie morfologii szpiku kostnego podczas przesiewu wykazało, że odsetek prymitywnych niedojrzałych limfocytów w szpiku kostnym wynosił > 5%;
8. Komórki nowotworowe w szpiku kostnym lub krwi obwodowej były CD19-dodatnie w cytometrii przepływowej podczas badań przesiewowych;

9. Funkcje głównych narządów muszą spełniać następujące wymagania:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×górna granica normy (GGN);
   2. Całkowita bilirubina ≤2×GGN;
   3. Klirens kreatyniny w surowicy dorosłych pacjentów ≥60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta) lub kreatynina ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN);
   4. Kreatynina w surowicy u dzieci: nie więcej niż 1,2 mg/dl dla 10-13 lat, nie więcej niż 1,5 mg/dl dla mężczyzn w wieku 13-16 lat, nie więcej niż 1,4 mg/dl dla kobiet w wieku 13 lat i więcej, i nie więcej niż 1,7 mg/dl dla mężczyzn w wieku 16 lat i starszych.
10. Nasycenie krwi tlenem > 92%;
11. Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych od podpisania formularza świadomej zgody do 2 lat po zastosowaniu badanego leku. Do kobiet w wieku rozrodczym zalicza się kobiety w okresie przedmenopauzalnym i kobiety w ciągu 2 lat po menopauzie. W momencie badania przesiewowego wynik testu ciążowego z krwi u kobiet w wieku rozrodczym musi być ujemny.

Kryteria wykluczenia:

1. Izolowany nawrót pozaszpikowy;
2. chłoniak/białaczka Burkitta;
3. choroby OUN w przeszłości, w tym między innymi epilepsja, paraliż, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, demencja, choroba Parkinsona, neuropatia (z wyjątkiem nieaktywnej białaczki OUN);
4. Wcześniejszy przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych;
5. Choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 lat przed podpisaniem ICF (w tym między innymi choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie naczyń, łuszczyca);
6. Jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja w momencie podpisania ICF lub w ciągu 4 tygodni przed aferezą, wymagająca leczenia antybiotykowego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego;
7. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa ukierunkowana na CD19, w tym między innymi belintochinon, terapia celowana komórkami CD19 (autologiczna lub allogeniczna);
8. Otrzymał terapię CAR-T lub inną terapię komórkową/genową przed badaniem przesiewowym;
9. Należy wykluczyć osoby, u których podczas badania przesiewowego stwierdzono obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); jeżeli wynik HBsAg jest ujemny, ale przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) są dodatnie, należy wykluczyć osoby z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) krwi obwodowej powyżej granicy wykrywalności; należy wykluczyć osoby, u których wynik testu na obecność przeciwciał i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) był pozytywny; osoby, które uzyskały pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); osoby, u których wynik testu na obecność DNA wirusa cytomegalii (CMV) był pozytywny; osoby, u których wynik testu był pozytywny na obecność DNA ludzkiego wirusa opryszczki limfotropowej (EBV); osoby, u których wynik testu był pozytywny zarówno w kierunku przeciwciał swoistych, jak i nieswoistych dla Treponema pallidum;

10. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym którakolwiek z poniższych:

    1. Odstęp QTc ≥470 ms po korekcji częstości akcji serca (odstęp QTc obliczony według wzoru Fridericia);
    2. niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA);
    3. Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem ICF;
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;
    5. Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 95 mm Hg);
    6. Arytmie o znaczeniu klinicznym lub wymagające leczenia antyarytmicznego (takie jak utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, częstoskurcz typu torsade de pointes i całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa itp.);
11. Uczulenie na którykolwiek składnik leku stosowany w tym badaniu, w tym między innymi na S1904, leki oczyszczające (cyklofosfamid, fludarabina) itp.;
12. Otrzymałeś jakikolwiek lek badany lub inne ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed aferezą (lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z nich jest bardziej odpowiedni, zgodnie z ustaleniami badacza);
13. Otrzymał rozległą radioterapię w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem miejscowej radioterapii zmian innych niż docelowe w celu złagodzenia objawów w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem ICF lub oczekiwanej w okresie badania;
14. W chwili podpisania ICF, z wyjątkiem łysienia i przebarwień, toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym nie powróciła do stopnia 1 ani poziomu wyjściowego (zgodnie z NCI-CTCAE wersja 5.0);

15. Pacjenci, którzy muszą otrzymywać kortykosteroidy ogólnoustrojowe (w dawce odpowiadającej lub wyższej niż 10 mg prednizonu/dobę) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed podpisaniem ICF lub w ciągu 2 tygodni przed aferezą lub w trakcie badania, z wyjątkiem następujących przypadków:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (takie jak zastrzyki dostawowe) lub
    2. Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami w dawce nieprzekraczającej 10 mg/dobę prednizonu lub jego równoważnej dawki fizjologicznej, lub
    3. Sterydy jako lek zapobiegawczy w przypadku reakcji alergicznych (np. leczenie wstępne przed tomografią komputerową [CT]) lub
    4. Stosowany w objawowym leczeniu działań niepożądanych po reinfuzji;
16. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (z wyjątkiem rutynowej biopsji) w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF lub którzy mają przejść poważną operację w trakcie badania;
17. Pacjenci z aktywnym zakażeniem gruźlicą w wywiadzie w ciągu 1 roku przed podpisaniem ICF (z wyjątkiem pacjentów z aktywnym zakażeniem gruźlicą w wywiadzie ponad rok temu, u których badacz uzna, że ​​nie mają dowodów na aktywną gruźlicę);
18. Pacjenci z klinicznie istotną dysfunkcją tarczycy w ocenie badacza;
19. Pacjenci z lub z śródmiąższową chorobą płuc lub śródmiąższowym zapaleniem płuc w wywiadzie;

20. Pacjenci z innymi pierwotnymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie w ciągu 5 lat przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem następujących przypadków:

    1. Rak szyjki macicy in situ, który został w pełni wyleczony i wyleczony;
    2. Zlokalizowany rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry;
21. Pacjenci, którzy otrzymali szczepionki atenuowane/inaktywowane w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ICF lub pacjenci, którzy mają otrzymać szczepionki atenuowane/inaktywowane w okresie badań przesiewowych;
22. Badacz uważa, że ​​powikłania lub inne schorzenia uczestnika mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub mogą nie kwalifikować się do udziału w tym badaniu;
23. Ciąża lub laktacja.