Bridging av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller ikke etter CD19 CAR - T (S1904) celleterapi for r/r B-celle akutt lymfatisk leukemi, en prospektiv, åpen, multisenter, randomisert kontrollstudie

Inkluderingskriterier:

1. Subjektet eller foresatte forstår og signerer frivillig på Informed Consent Form (ICF);
2. Mann eller kvinne, i alderen 12-65 år (inkludert grenseverdien) når du signerer skjemaet for informert samtykke;
3. Forventet overlevelsesperiode er ikke mindre enn 12 uker;
4. ECOGs fysiske ytelsespoeng er 0-1 ved signering av ICF;

5. Pasienten må diagnostiseres med residiverende/refraktær B-celle akutt lymfatisk leukemi ved signering av ICF, og minst ett av følgende må være oppfylt:

   1. Tilbakefall: inkludert tilbakefall innen 12 måneder etter første remisjon, 2 eller flere tilbakefall;
   2. Refraktær: inkludert primær refraktær, manglende oppnåelse av remisjon etter minst 2 kurer med induksjonsterapi, eller unnlatelse av remisjon etter minst 1 kur med salvage-terapi etter første tilbakefall.
6. For pasienter med Philadelphia-kromosompositiv ALL (Ph+ ALL), i tillegg til å oppfylle de ovennevnte tilbakefalls- eller refraktære kriteriene, bør de ha mislyktes i minst to behandlinger med tyrosinkinasehemmer (TKI) (bortsett fra de med T315I-mutasjoner), eller være ute av stand til å tolerere TKI-behandling, eller ha kontraindikasjoner mot TKI-behandling;
7. Benmargsmorfologisk undersøkelse ved screening viste at andelen primitive umodne lymfocytter i benmargen var >5 %;
8. Tumorceller i benmargen eller perifert blod var CD19-positive ved flowcytometri ved screening;

9. Større organfunksjoner må oppfylle følgende krav:

   1. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×øvre normalgrense (ULN);
   2. Total bilirubin ≤2×ULN;
   3. Serumkreatininclearance hos voksne personer ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel) eller kreatinin ≤1,5×øvre normalgrense (ULN);
   4. Serumkreatinin for barn: ikke mer enn 1,2 mg/dL for 10 til 13 år, ikke mer enn 1,5 mg/dL for menn i alderen 13 til 16 år, ikke mer enn 1,4 mg/dL for kvinner i alderen 13 år og eldre, og ikke mer enn 1,7 mg/dL for menn over 16 år.
10. Blod oksygenmetning>92%;
11. Menn og kvinner i fertil alder med fruktbarhet må godta å bruke effektive prevensjonstiltak fra signering av skjemaet for informert samtykke til 2 år etter bruk av studiemedikamentet. Kvinner i fertil alder inkluderer premenopausale kvinner og kvinner innen 2 år etter overgangsalderen. Blodgraviditetstesten av kvinner i fertil alder må være negativ på tidspunktet for screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Isolert ekstramedullært tilbakefall;
2. Burkitts lymfom/leukemi;
3. Tidligere historie med CNS-sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, epilepsi, lammelse, afasi, hjerneslag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, nevropati (unntatt inaktiv CNS-leukemi);
4. Tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon;
5. Anamnese med autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv medikamentbehandling innen 2 år før signering av ICF (inkludert men ikke begrenset til Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulitt, psoriasis);
6. Enhver ukontrollert aktiv infeksjon på tidspunktet for signering av ICF eller innen 4 uker før aferese, som krever antibiotikabehandling, antiviral eller antifungal behandling;
7. Tidligere antitumorterapi rettet mot CD19, inkludert men ikke begrenset til belintokinon, målrettet CD19-celleterapi (autolog eller allogen);
8. Fikk CAR-T-terapi eller annen celle/genterapi før screening;
9. De som testet positivt for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) under screening må ekskluderes; hvis HBsAg er negativt, men hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) er positivt, må de med perifert blod hepatitt B virus (HBV) DNA over deteksjonsgrensen ekskluderes; de som testet positivt for hepatitt C-virus (HCV) antistoff og HCV RNA må ekskluderes; de som testet positivt for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV); de som testet positivt for cytomegalovirus (CMV) DNA; de som testet positivt for humant lymfotropisk herpesvirus (EBV) DNA; de som testet positivt for både Treponema pallidum-spesifikke og ikke-spesifikke antistoffer;

10. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

    1. QTc-intervall ≥470 ms etter hjertefrekvenskorreksjon (QTc-intervall beregnet ved Fridericia-formelen);
    2. New York Heart Association (NYHA) hjertesvikt klasse II eller høyere;
    3. Ustabil angina eller akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før signering av ICF;
    4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %;
    5. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 95 mm Hg);
    6. Arytmier med klinisk betydning eller som krever antiarytmisk behandling (som vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsade de pointes takykardi og komplett venstre grenblokk, etc.);
11. Allergisk mot enhver medikamentkomponent som skal brukes i denne studien, inkludert men ikke begrenset til S1904, clearing-medisiner (cyklofosfamid, fludarabin), etc.;
12. Mottok enhver studiemedikamentell behandling eller annen systemisk antitumorbehandling innen 4 uker før aferese (eller 5 halveringstider av stoffet, avhengig av hva som er mest hensiktsmessig som bestemt av forskeren);
13. Mottok omfattende strålebehandling innen 4 uker før signering av ICF, bortsett fra lokal strålebehandling av ikke-mållesjoner for symptomlindring innen 2 uker før signering av ICF eller forventet i løpet av studieperioden;
14. På tidspunktet for signering av ICF, bortsett fra alopecia og pigmentering, har ikke toksisiteten forårsaket av tidligere antitumorbehandling kommet seg tilbake til grad 1 eller baseline-nivå (i henhold til NCI-CTCAE versjon 5.0);

15. Pasienter som trenger å få systemiske kortikosteroider (dose tilsvarende eller høyere enn 10 mg/dag av prednison) eller andre immunsuppressive legemidler innen 2 uker før signering av ICF eller innen 2 uker før aferese eller under studien, med unntak av følgende:

    1. Intranasale, inhalerte, lokale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (som intraartikulære injeksjoner), eller
    2. Systemisk kortikosteroidbehandling som ikke overstiger 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende fysiologisk dose, eller
    3. Steroider som forebyggende medisin for allergiske reaksjoner (som forbehandling før datatomografi [CT]), eller
    4. Brukes til symptomatisk behandling av bivirkninger etter reinfusjon;
16. Personer som har gjennomgått større kirurgi (unntatt rutinebiopsi) innen 4 uker før signering av ICF, eller som forventes å gjennomgå større kirurgi i løpet av studien;
17. Personer med en historie med aktiv tuberkuloseinfeksjon innen 1 år før signering av ICF (bortsett fra forsøkspersoner med en historie med aktiv tuberkuloseinfeksjon for mer enn 1 år siden som av etterforskeren bedømmes ikke å ha bevis for aktiv tuberkulose);
18. Personer med klinisk signifikant dysfunksjon i skjoldbruskkjertelen som bedømt av etterforskeren;
19. Personer med eller med en historie med interstitiell lungesykdom eller interstitiell lungebetennelse;

20. Personer med en historie med andre primære ondartede svulster innen 5 år før signering av ICF, bortsett fra følgende:

    1. Cervical carcinoma in situ som er fullstendig behandlet og kurert;
    2. Lokalisert basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden;
21. Personer som har fått svekkede/inaktiverte vaksiner innen 4 uker før signering av ICF, eller forsøkspersoner som planlegges å motta svekkede/inaktiverte vaksiner i løpet av screeningsperioden;
22. Forskeren mener at forsøkspersonens komplikasjoner eller andre forhold kan påvirke etterlevelsen av protokollen eller kan være uegnet for deltakelse i denne studien;
23. Graviditet eller amming.