Anti-CD19 chimerní antigenní receptorové T buňky pro refrakterní systémový lupus erythematodes

Kritéria zahrnutí:

1. Muž nebo žena ve věku 3-65 let.
2. Mít diagnózu SLE a splňovat klasifikační kritéria 2019 Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) a American College of Rheumatology (ACR).
3. Pozitivní antinukleární protilátka (ANA): ANA v titru ≥ 1:80 na buňkách Hep-2 nebo ekvivalentně pozitivní test (vždy) a/nebo pozitivní test sérových protilátek anti-dsDNA (na základě testu ELISA, ≥ 30 IU/ml ).

4. Refrakterní SLE a/nebo refrakterní lupus nefritida (LN):

   • 4.1 Žáruvzdorný SLE 4.1.1 Pacienti dostávali alespoň 7,5 mg/kg/den prednisolonu k udržení nízké aktivity onemocnění nebo skóre SLEDAI 2K ≥8.

   4.1.2 Rutinní léčba je neúčinná nebo onemocnění po remisi recidivuje. Definice rutinní léčby: užívat glukokortikoid (více než 1 mg/kg/den) a cyklofosfamid po dobu 6 měsíců; a kterékoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 3 měsíce: antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, methotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologické látky, jako je rituximab, belizumab nebo telitacicept;

   • 4.2 Refrakterní LN 4.2.1 Diagnóza SLE na základě 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR), biopsií ověřená LN třída III, IVa [kromě III (C), IV-S (C ) a IV-G (C)] nebo lupusová nefritida třídy V kombinovaná s třídou III nebo IV, podle kritérií Revidované Mezinárodní společnosti nefrologie/Společnosti pro renální patologii (ISN/RPS) z roku 2018, viz Příloha 3. Biopsie musí být provedena v rámci 6 měsíců před nebo během screeningu.

   4.2.2 Refrakterní lupusová nefritida je definována jako neindukovaná remise léčebných režimů obsahujících alespoň jedno imunosupresivum (včetně glukokortikoidů, CTX, takrolimu, MME a cyklosporinu) po 3 až 6 měsících, doprovázená žádným snížením (nebo zhoršením) proteinurie nebo přetrvávajícími pozitivními protilátkami .

5. CD19+ na B buňkách a nepřetržité vysazování imunosupresivních léků po dobu delší než 1 týden.
6. Běžný krevní počet lymfocytů u subjektů je > 1 × 109/l a neexistuje žádná kontraindikace odběru buněk.
7. Žádná těžká alergie.
8. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
9. Očekává se, že pacienti budou žít alespoň 90 dní.
10. Subjekty a/nebo jejich opatrovník musí informovaný souhlas pochopit a podepsat.

Kritéria vyloučení:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Porucha vědomí nebo intrakraniální hypertenze:

   • Zvýšení intrakraniálního tlaku bylo nad 15 mmHg;
   • Syndrom organické encefalopatie, cerebrovaskulární příhoda, encefalitida nebo vaskulitida centrálního nervového systému, poškození zraku a další mozkové léze vyžadující intervenci.

2. Symptomatické městnavé srdeční selhání nebo závažná srdeční arytmie:

   • Dříve dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) echokardiograficky < 45 % za 12 měsíců;
   • Abnormální elektrokardiogram (EKG): blokáda levého raménka, bifascikulární blok nebo jakákoli klinicky významná abnormalita EKG;
   • Vrozený syndrom dlouhého QT nebo prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiova vzorce;
   • Jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 definované funkční klasifikací New York Heart Association;
   • Nestabilní nebo špatně kontrolovaná angina pectoris, včetně prinzmetalové varianty anginy pectoris;
   • Infarkt myokardu do 6 měsíců.

3. Projevy těžkého selhání dýchacího systému:

   • Hypoxemické respirační selhání: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg na hladině moře, klidový a dýchací vzduch;
   • Subjekty s plicní hypertenzí (PH): střední tlak v plicnici (mPAP) ≥25 mmHg měřený katetrizací pravého srdce (RHC);
   • Jedinci s hyperkapnií (PaCO2 ≥ 50 mmHg) a/nebo ventilační dysfunkcí (PH <7,25 );
   • K udržení saturace kyslíkem byla nutná inhalace kyslíku;
   • Akutní nebo chronická respirační onemocnění nesouvisející se SLE, jako je akutní pneumonie a intersticiální plicní onemocnění.
4. Koexistence s jinými malignitami.
5. Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC).
6. Sepse nebo jiné nekontrolovatelné infekce: aktivní nekontrolovaná systémová bakteriální, virová, plísňová nebo parazitární infekce (kromě plísňové infekce nehtů) nebo jiný klinicky významný aktivní chorobný proces.
7. Nekontrolovatelný diabetes: po alespoň 3 měsících diety a cvičení nebo podobné léčby glykémie nalačno (FBG) ≥ 8,0 mmol/l, glykémie po jídle (PBG) ≥ 15 mmol/l a glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≥ 8,0 %; diabetická ketoacidóza nebo jiné nekontrolovatelné komplikace diabetu.
8. Závažné duševní onemocnění: zneužívání alkoholu nebo drog, demence nebo jakýkoli jiný stav, který by narušil schopnost subjektu přijímat plánovanou léčbu nebo porozumět informovanému souhlasu v místě studie.
9. Zjevné a aktivní intrakraniální léze na lebeční magnetické rezonanci (MRI).
10. Podstoupil transplantaci orgánů, kromě SCT.
11. Březí samice nebo laktace.
12. Pozitivní test na infekční hepatitidu, syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo syfilis.
13. Žádný odběr mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) nebo zmrazené PBMC pro výrobu CAR T buněk.
14. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73 m2.
15. Pacienti, kteří nejsou schopni vysadit imunosupresiva po dobu ≥ 7 dnů nebo jejichž stav se během vysazení opakuje, zatímco riziko závažných nežádoucích účinků posuzuje zkoušející.
16. Jakékoli aktivní kožní onemocnění, které může interferovat s hodnocením SLE, včetně mimo jiné psoriázy, dermatomyozitidy, systémové sklerózy, kožních projevů jiných než SLE (např. kožní vaskulopatie, peripapilární dilatace, skleróza konečků prstů, revmatoidní uzliny, multiformní erytém, bércové vředy ), nebo lupus vyvolaný léky.