Anti-CD19 kimeeriset antigeenireseptori-T-solut refraktaariseen systeemiseen lupus erythematosukseen

Sisällön kriteerit:

1. Mies tai nainen, 3-65-vuotiaat.
2. Sinulla on SLE-diagnoosi ja täytät 2019 European League Against Rheumatism (EULAR) ja American College of Rheumatologyn (ACR) luokituskriteerit.
3. Positiivinen antinukleaarinen vasta-aine (ANA): ANA, jonka tiitteri on ≥ 1:80 Hep-2-soluilla tai vastaava positiivinen testi (aina) ja/tai positiivinen anti-dsDNA-seerumivasta-ainetesti (perustuu ELISA-määritykseen, ≥ 30 IU/ml ).

4. Refractory SLE ja/tai refractory lupus nefriitti (LN):

   • 4.1 Tulenkestävä SLE 4.1.1 Potilaat saivat vähintään 7,5 mg/kg/vrk prednisolonia säilyttääkseen alhaisen sairauden aktiivisuuden tai SLEDAI 2K -pistemäärän ≥8.

   4.1.2 Rutiinihoito on tehotonta tai sairaus uusiutuu remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: käytä glukokortikoidia (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidia 6 kuukauden ajan; ja mitä tahansa seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 3 kuukauden ajan: malarialääkkeet, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini ja biologiset aineet, kuten rituksimabi, belitsumabi tai telitasisepti;

   • 4.2 Refractory LN 4.2.1 SLE-diagnoosi perustuu vuoden 2019 European League Against Rheumatism (EULAR) / American College of Rheumatology (ACR), biopsialla todistettu LN luokka III, IVa [pois lukien III (C), IV-S (C) perusteella ) ja IV-G (C)] tai luokan V lupusnefriitti yhdistettynä luokkaan III tai IV vuoden 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriteerien mukaan, katso liite 3. Biopsia on suoritettava 6 kuukautta ennen seulontaa tai sen aikana.

   4.2.2 Refraktaarinen lupusnefriitti määritellään siten, että hoitoon, joka sisältää vähintään yhtä immunosuppressanttia (mukaan lukien glukokortikoidit, CTX, takrolimuusi, MME ja syklosporiini) ei ole indusoitua remissio 3–6 kuukauden jälkeen, johon ei liity proteinurian vähenemistä (tai pahenemista) tai pysyviä vasta-ainepositiivisia tuloksia. .

5. CD19+ B-soluissa ja immunosuppressiivisten lääkkeiden jatkuva poistaminen yli viikon ajan.
6. Koehenkilöiden veren rutiinilymfosyyttimäärä on > 1 × 109/l, eikä solujen keräämiselle ole vasta-aiheita.
7. Ei vakavaa allergiaa.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0–2.
9. Potilaiden odotetaan elävän vähintään 90 päivää.
10. Tutkittavien ja/tai heidän huoltajansa on ymmärrettävä ja allekirjoitettava tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

Henkilö, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:

1. Tajunnan heikkeneminen tai kallonsisäinen verenpaine:

   • Kallonsisäisen paineen nousu oli yli 15 mmHg;
   • Orgaaninen enkefalopatiaoireyhtymä, aivoverenkiertohäiriö, enkefaliitti tai keskushermoston vaskuliitti, näön heikkeneminen ja muut aivovauriot, jotka vaativat toimenpiteitä.

2. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai vaikea sydämen rytmihäiriö:

   • Aikaisemmin dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) kaikukardiografialla <45 % 12 kuukauden aikana;
   • Epänormaali elektrokardiogrammi (EKG): vasemman nipun haarakatkos, bifaskikulaarinen katkos tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä EKG-poikkeama;
   • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai QT-ajan pidentyminen korjattu syke (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF lasketaan käyttämällä Friderician kaavaa;
   • Mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus, sellaisena kuin se on määritelty New York Heart Associationin toiminnallisessa luokituksessa;
   • Epästabiili tai huonosti hallittu angina pectoris, mukaan lukien angina pectoriksen prinzmetal-muunnos;
   • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä.

3. Vaikean hengityselinten vajaatoiminnan oireet:

   • Hypokseminen hengitysvajaus: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg merenpinnan tasolla, lepo- ja hengitysilmaolosuhteet;
   • Potilaat, joilla on keuhkoverenpainetauti (PH): keskimääräinen keuhkovaltimon paine (mPAP) ≥25 mmHg mitattuna oikean sydämen katetroinnilla (RHC);
   • Potilaat, joilla on hyperkapnia (PaCO2 ≥ 50 mmHg) ja/tai hengityshäiriö (PH <7,25) );
   • Hapen hengittäminen vaadittiin happisaturaation ylläpitämiseksi;
   • Akuutit tai krooniset hengityselinten sairaudet, jotka eivät liity SLE:hen, kuten akuutti keuhkokuume ja interstitiaalinen keuhkosairaus.
4. Rinnakkaiselo muiden pahanlaatuisten kasvainten kanssa.
5. Disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio (DIC).
6. Sepsis tai muut hallitsemattomat infektiot: aktiivinen hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus-, sieni- tai loisinfektio (paitsi kynsien sieni-infektio) tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi.
7. Hallitsematon diabetes: vähintään 3 kuukauden ruokavalion ja liikunnan tai vastaavan hoidon jälkeen paastoverenglukoosi (FBG) ≥ 8,0 mmol/L, aterian jälkeinen verensokeri (PBG) ≥ 15 mmol/L ja glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1c) ≥ 8,0 %; diabeettinen ketoasidoosi tai muut diabeteksen hallitsemattomat komplikaatiot.
8. Vakava mielisairaus: alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, dementia tai mikä tahansa muu sairaus, joka heikentäisi potilaan kykyä saada suunniteltua hoitoa tai ymmärtää tietoon perustuvaa suostumusta tutkimuspaikalla.
9. Ilmeiset ja aktiiviset kallonsisäiset leesiot kallon magneettikuvauksessa (MRI).
10. Hänelle tehtiin elinsiirto, paitsi SCT.
11. Raskaana olevat naaraat tai imetys.
12. Positiivinen testi tarttuvan hepatiitin, hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) tai kupan varalta.
13. Ei perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) keräämistä tai jäädytettyjä PBMC:itä CAR T-solujen valmistukseen.
14. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73 m2.
15. Potilaat, jotka eivät pysty lopettamaan immunosuppressiivisten aineiden käyttöä ≥ 7 päivään tai joiden tila toistuu hoidon lopettamisen aikana, kun tutkija arvioi vakavien haittavaikutusten riskin.
16. Mikä tahansa aktiivinen ihosairaus, joka voi häiritä SLE:n arviointia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen psoriaasi, dermatomyosiitti, systeeminen skleroosi, ei-SLE-ihon ilmenemismuodot (esim. ihon verisuonisairauksia, peripapillaarista laajentumista, sormenpään skleroosi, nivelreumat, erythema multiforme, jalkahaavat ) tai lääkkeiden aiheuttama lupus.