Células T receptoras de antígeno quimérico anti-CD19 para lúpus eritematoso sistêmico refratário

Critérios de inclusão:

1. Masculino ou feminino, de 3 a 65 anos.
2. Ter diagnóstico de LES e atender aos critérios de classificação da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) de 2019 e do Colégio Americano de Reumatologia (ACR).
3. Anticorpo antinuclear (ANA) positivo: ANA com título ≥ 1:80 em células Hep-2 ou teste positivo equivalente (nunca) e/ou teste de anticorpo sérico anti-dsDNA positivo (com base no ensaio ELISA, ≥ 30 UI/mL ).

4. LES refratário e/ou nefrite lúpica refratária (NL):

   • 4.1 LES Refratário 4.1.1 Os pacientes receberam pelo menos 7,5 mg/kg/dia de prednisolona para manter baixa atividade da doença ou pontuação SLEDAI 2K ≥8.

   4.1.2 O tratamento de rotina é ineficaz ou a doença recidiva após a remissão. Definição de tratamento de rotina: usar glicocorticóide (mais de 1mg/kg/d) e ciclofosfamida por 6 meses; e qualquer um dos seguintes medicamentos imunomoduladores por mais de 3 meses: antimaláricos, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina e agentes biológicos como rituximabe, belizumabe ou telitacicept;

   • 4.2 LN refratário 4.2.1 Diagnóstico de LES com base na Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) de 2019, LN classe III, IVa comprovado por biópsia [excluindo III (C), IV-S (C) ) e IV-G (C)] ou nefrite lúpica classe V combinada com classe III ou IV, de acordo com os critérios revisados ​​da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal (ISN/RPS) de 2018, consulte o Apêndice 3. A biópsia deve ser realizada dentro 6 meses antes ou durante a triagem.

   4.2.2 A nefrite lúpica refratária é definida como nenhuma remissão induzida a regimes de tratamento contendo pelo menos um imunossupressor (incluindo glicocorticóides, CTX, tacrolimus, MME e ciclosporina) após 3 a 6 meses, acompanhada por nenhuma redução (ou piora) da proteinúria ou anticorpos positivos persistentes .

5. CD19+ nas células B e retirada contínua dos medicamentos imunossupressores por mais de 1 semana.
6. A contagem sanguínea rotineira de linfócitos dos indivíduos é > 1 × 109/L, e não há contraindicação para coleta de células.
7. Sem alergia grave.
8. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
9. Espera-se que os pacientes vivam pelo menos 90 dias.
10. Os sujeitos e/ou seus responsáveis ​​​​devem compreender e assinar o consentimento informado.

Critérios de exclusão:

Um indivíduo que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Consciência prejudicada ou hipertensão intracraniana:

   • A elevação da pressão intracraniana foi superior a 15 mmHg;
   • Síndrome de encefalopatia orgânica, acidente vascular cerebral, encefalite ou vasculite do sistema nervoso central, deficiência visual e outras lesões cerebrais que requerem intervenção.

2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou arritmia cardíaca grave:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) previamente documentada por ecocardiografia <45% nos 12 meses;
   • Eletrocardiograma (ECG) anormal: bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio bifascicular ou qualquer anormalidade de ECG clinicamente significativa;
   • Síndrome do QT longo congênito ou prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) ≥ 470 ms. O QTcF é calculado pela Fórmula de Fridericia;
   • Qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association;
   • Angina de peito instável ou mal controlada, incluindo a variante prinzmetal da angina de peito;
   • Infarto do miocárdio em 6 meses.

3. Manifestações de insuficiência grave do sistema respiratório:

   • Insuficiência respiratória hipoxêmica: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg ao nível do mar, condições de repouso e ar respiratório;
   • Indivíduos com hipertensão pulmonar (HP): pressão média da artéria pulmonar (PAPm) ≥25 mmHg medida por cateterismo cardíaco direito (CCD);
   • Indivíduos com hipercapnia (PaCO2 ≥ 50mmHg) e/ou disfunção ventilatória (PH <7,25 );
   • A inalação de oxigênio foi necessária para manter a saturação de oxigênio;
   • Doenças respiratórias agudas ou crônicas não relacionadas ao LES, como pneumonia aguda e doença pulmonar intersticial.
4. Coexistência com outras doenças malignas.
5. Coagulação intravascular disseminada (DIC).
6. Sepse ou outras infecções incontroláveis: infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica não controlada ativa (exceto infecção fúngica das unhas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa.
7. Diabetes incontrolável: após pelo menos 3 meses de dieta e exercício ou tratamento semelhante, glicemia de jejum (GJ) ≥ 8,0 mmol/L, glicemia pós-prandial (PBG) ≥ 15 mmol/L e hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥8,0%; cetoacidose diabética ou outras complicações incontroláveis ​​do diabetes.
8. Doença mental grave: abuso de álcool ou drogas, demência ou qualquer outra condição que possa prejudicar a capacidade do sujeito de receber o tratamento planejado ou de compreender o consentimento informado no local do estudo.
9. Lesões intracranianas aparentes e ativas na ressonância magnética (RM) de crânio.
10. Foi submetido a transplante de órgãos, exceto TCT.
11. Mulheres grávidas ou lactantes.
12. Teste positivo para hepatite infecciosa, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou sífilis.
13. Nenhuma coleta de células mononucleares do sangue periférico (PBMC) ou PBMC congeladas para fabricação de células T CAR.
14. TFGe CKD-EPI < 30 ml/min/1,73m2.
15. Pacientes que não conseguem descontinuar os agentes imunossupressores por ≥7 dias ou cuja condição recorre durante a descontinuação enquanto o risco de reações adversas graves é avaliado pelo investigador.
16. Qualquer doença cutânea ativa que possa interferir na avaliação do LES, incluindo, mas não se limitando a, psoríase, dermatomiosite, esclerose sistêmica, manifestações cutâneas não relacionadas ao LES (por exemplo, vasculopatias cutâneas, dilatação peripapilar, esclerose da ponta dos dedos, nódulos reumatóides, eritema multiforme, úlceras nas pernas ) ou lúpus induzido por drogas.