Anti-CD19-chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen für refraktären systemischen Lupus erythematodes

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter von 3–65 Jahren.
2. Eine SLE-Diagnose haben und die Klassifizierungskriterien der European League Against Rheumatism (EULAR) 2019 und des American College of Rheumatology (ACR) erfüllen.
3. Positiver antinukleärer Antikörper (ANA): ANA mit einem Titer von ≥ 1:80 auf Hep-2-Zellen oder gleichwertiger positiver Test (jemals) und/oder ein positiver Anti-dsDNA-Serumantikörpertest (basierend auf ELISA-Assay, ≥ 30 IU/ml). ).

4. Refraktärer SLE und/oder refraktäre Lupusnephritis (LN):

   • 4.1 Feuerfester SLE 4.1.1 Die Patienten erhielten mindestens 7,5 mg/kg/Tag Prednisolon, um eine niedrige Krankheitsaktivität oder einen SLEDAI 2K-Score ≥8 aufrechtzuerhalten.

   4.1.2 Eine routinemäßige Behandlung ist wirkungslos oder die Krankheit tritt nach einer Remission wieder auf. Definition der Routinebehandlung: 6 Monate lang Glukokortikoid (mehr als 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid verwenden; und eines der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 3 Monate: Malariamedikamente, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Leflunomid, Tacrolimus, Cyclosporin und biologische Wirkstoffe wie Rituximab, Belizumab oder Telitacicept;

   • 4.2 Refraktärer LN 4.2.1 Diagnose von SLE basierend auf der European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019, durch Biopsie bestätigte LN-Klasse III, IVa [ausgenommen III (C), IV-S (C ) und IV-G (C)] oder Lupusnephritis der Klasse V in Kombination mit Klasse III oder IV gemäß den 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS)-Kriterien, siehe Anhang 3. Die Biopsie muss innerhalb durchgeführt werden 6 Monate vor oder während des Screenings.

   4.2.2 Refraktäre Lupusnephritis ist definiert als keine induzierte Remission durch Behandlungsschemata, die mindestens ein Immunsuppressivum (einschließlich Glukokortikoide, CTX, Tacrolimus, MME und Cyclosporin) nach 3 bis 6 Monaten enthalten, begleitet von keiner Verringerung (oder Verschlechterung) der Proteinurie oder anhaltenden Antikörper-Positiven .

5. CD19+ auf B-Zellen und kontinuierlicher Entzug der Immunsuppressiva über mehr als 1 Woche.
6. Die routinemäßige Lymphozytenzahl im Blut der Probanden beträgt > 1 × 109/L und es gibt keine Kontraindikation für die Zellsammlung.
7. Keine schwere Allergie.
8. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2.
9. Von den Patienten wird erwartet, dass sie noch mindestens 90 Tage leben.
10. Die Probanden und/oder ihr Vormund müssen die Einverständniserklärung verstehen und unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Bewusstseinsstörungen oder intrakranielle Hypertonie:

   • Der Anstieg des Hirndrucks lag über 15 mmHg;
   • Organisches Enzephalopathie-Syndrom, zerebrovaskulärer Unfall, Enzephalitis oder Vaskulitis des Zentralnervensystems, Sehbehinderung und andere Hirnläsionen, die einen Eingriff erfordern.

2. Symptomatische Herzinsuffizienz oder schwere Herzrhythmusstörung:

   • Zuvor dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiographie von <45 % in den 12 Monaten;
   • Abnormales Elektrokardiogramm (EKG): Linksschenkelblock, bifaszikulärer Block oder jede klinisch bedeutsame EKG-Anomalie;
   • Angeborenes langes QT-Syndrom oder Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF wird nach der Formel von Fridericia berechnet;
   • Jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification;
   • Instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris, einschließlich der Prinzmetal-Variante der Angina pectoris;
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten.

3. Manifestationen eines schweren Versagens der Atemwege:

   • Hypoxämisches Atemversagen: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg auf Meereshöhe, Ruhe- und Atemluftbedingungen;
   • Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH): mittlerer Lungenarteriendruck (mPAP) ≥25 mmHg, gemessen durch Rechtsherzkatheterisierung (RHC);
   • Personen mit Hyperkapnie (PaCO2 ≥ 50 mmHg) und/oder Beatmungsstörung (PH <7,25). );
   • Zur Aufrechterhaltung der Sauerstoffsättigung war eine Sauerstoffinhalation erforderlich;
   • Akute oder chronische Atemwegserkrankungen, die nicht mit SLE zusammenhängen, wie z. B. akute Lungenentzündung und interstitielle Lungenerkrankung.
4. Koexistenz mit anderen bösartigen Erkrankungen.
5. Disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC).
6. Sepsis oder andere unkontrollierbare Infektionen: aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektion (außer Nagelpilzinfektion) oder anderer klinisch bedeutsamer aktiver Krankheitsprozess.
7. Unkontrollierbarer Diabetes: nach mindestens 3 Monaten Diät und Bewegung oder ähnlicher Behandlung Nüchternblutzucker (FBG) ≥ 8,0 mmol/L, postprandialer Blutzucker (PBG) ≥ 15 mmol/L und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 8,0 %; diabetische Ketoazidose oder andere unkontrollierbare Komplikationen von Diabetes.
8. Schwerwiegende psychische Erkrankung: Alkohol- oder Drogenmissbrauch, Demenz oder jede andere Erkrankung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung zu erhalten oder die Einwilligung nach Aufklärung am Studienort zu verstehen.
9. Offensichtliche und aktive intrakranielle Läsionen in der kranialen Magnetresonanztomographie (MRT).
10. Wurde einer Organtransplantation unterzogen, mit Ausnahme einer SCT.
11. Schwangere Weibchen oder Stillzeit.
12. Positiver Test auf infektiöse Hepatitis, erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) oder Syphilis.
13. Keine Sammlung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC) oder gefrorene PBMC für die Herstellung von CAR-T-Zellen.
14. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73 m2.
15. Patienten, die nicht in der Lage sind, Immunsuppressionsmittel für ≥7 Tage abzusetzen oder deren Zustand während des Absetzens erneut auftritt, während das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen vom Prüfer beurteilt wird.
16. Jede aktive Hauterkrankung, die die Beurteilung von SLE beeinträchtigen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Psoriasis, Dermatomyositis, systemische Sklerose, Nicht-SLE-Hautmanifestationen (z. B. kutane Vaskulopathien, peripapilläre Dilatation, Fingerspitzensklerose, rheumatoide Knötchen, Erythema multiforme, Beingeschwüre). ) oder medikamenteninduzierter Lupus.