Células T receptoras de antígeno quimérico anti-CD19 para el lupus eritematoso sistémico refractario

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de 3 a 65 años.
2. Tener un diagnóstico de LES y cumplir con los criterios de clasificación de la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) de 2019 y el Colegio Americano de Reumatología (ACR).
3. Anticuerpo antinuclear (ANA) positivo: ANA con un título de ≥ 1:80 en células Hep-2 o una prueba positiva equivalente (alguna vez) y/o una prueba de anticuerpos séricos anti-ADNbc positiva (basada en el ensayo ELISA, ≥ 30 UI/mL). ).

4. LES refractario y/o nefritis lúpica (NL) refractaria:

   • 4.1 LES refractario 4.1.1 Los pacientes recibieron al menos 7,5 mg/kg/día de prednisolona para mantener una actividad baja de la enfermedad o una puntuación SLEDAI 2K ≥8.

   4.1.2 El tratamiento de rutina es ineficaz o la enfermedad recae después de la remisión. Definición de tratamiento habitual: utilizar glucocorticoides (más de 1 mg/kg/d) y ciclofosfamida durante 6 meses; y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 3 meses: antipalúdicos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos como rituximab, belizumab o telitacicept;

   • 4.2 LN refractaria 4.2.1 Diagnóstico de LES basado en la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) de 2019/Colegio Americano de Reumatología (ACR), LN clase III, IVa probada por biopsia [excluyendo III (C), IV-S (C ) y IV-G (C)] o nefritis lúpica de clase V combinada con clase III o IV, según los criterios revisados ​​de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) de 2018, consulte el Apéndice 3. La biopsia debe realizarse dentro de 6 meses antes o durante el cribado.

   4.2.2 La nefritis lúpica refractaria se define como la ausencia de remisión inducida a regímenes de tratamiento que contienen al menos un inmunosupresor (incluidos glucocorticoides, CTX, tacrolimus, MME y ciclosporina) después de 3 a 6 meses, acompañada de ninguna reducción (o empeoramiento) de la proteinuria o anticuerpos positivos persistentes. .

5. CD19+ en células B y retirada continua de los fármacos inmunosupresores durante más de 1 semana.
6. El recuento de linfocitos en sangre de rutina de los sujetos es > 1 × 109/L y no existe ninguna contraindicación para la recolección de células.
7. Sin alergia grave.
8. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
9. Se espera que los pacientes vivan al menos 90 días.
10. Los sujetos y/o su tutor deben comprender y firmar el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

Una persona que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluida de participar en este estudio:

1. Alteración de la conciencia o hipertensión intracraneal:

   • La elevación de la presión intracraneal fue superior a 15 mmHg;
   • Síndrome de encefalopatía orgánica, accidente cerebrovascular, encefalitis o vasculitis del sistema nervioso central, discapacidad visual y otras lesiones cerebrales que requieran intervención.

2. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o arritmia cardíaca grave:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) previamente documentada mediante ecocardiografía <45% en los 12 meses;
   • Electrocardiograma (ECG) anormal: bloqueo de rama izquierda, bloqueo bifascicular o cualquier anomalía del ECG clínicamente significativa;
   • Síndrome de QT largo congénito o prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia;
   • Cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la New York Heart Association;
   • Angina de pecho inestable o mal controlada, incluida la variante prinzmetal de la angina de pecho;
   • Infarto de miocardio en 6 meses.

3. Manifestaciones de insuficiencia respiratoria grave:

   • Insuficiencia respiratoria hipoxémica: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg al nivel del mar, en condiciones de reposo y respirando aire;
   • Sujetos con hipertensión pulmonar (HP): presión media de la arteria pulmonar (mPAP) ≥25 mmHg medida mediante cateterismo del corazón derecho (RHC);
   • Sujetos con hipercapnia (PaCO2 ≥ 50 mmHg) y/o disfunción ventilatoria (PH <7,25 );
   • Se requirió inhalación de oxígeno para mantener la saturación de oxígeno;
   • Enfermedades respiratorias agudas o crónicas no relacionadas con el LES, como neumonía aguda y enfermedad pulmonar intersticial.
4. Coexistencia con otras neoplasias.
5. Coagulación intravascular diseminada (CID).
6. Sepsis u otras infecciones incontrolables: infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria sistémica activa no controlada (excepto la infección por hongos en las uñas) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo.
7. Diabetes incontrolable: después de al menos 3 meses de dieta y ejercicio o tratamiento similar, glucemia en ayunas (FBG) ≥ 8,0 mmol/L, glucemia posprandial (PBG) ≥ 15 mmol/L y hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥8,0%; cetoacidosis diabética u otras complicaciones incontrolables de la diabetes.
8. Enfermedad mental grave: abuso de alcohol o drogas, demencia o cualquier otra condición que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir el tratamiento planificado o comprender el consentimiento informado en el sitio del estudio.
9. Lesiones intracraneales aparentes y activas en la resonancia magnética (MRI) craneal.
10. Se sometió a trasplante de órganos, excepto SCT.
11. Hembras gestantes o en período de lactancia.
12. Prueba positiva para hepatitis infecciosa, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o sífilis.
13. No se requieren recolección de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) ni PBMC congeladas para la fabricación de células T con CAR.
14. TFGe CKD-EPI < 30 ml/min/1,73 m2.
15. Pacientes que no pueden suspender los agentes inmunosupresores durante ≥7 días o cuya afección reaparece durante la interrupción mientras el investigador evalúa el riesgo de reacciones adversas graves.
16. Cualquier enfermedad cutánea activa que pueda interferir con la evaluación del LES, incluidas, entre otras, psoriasis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, manifestaciones cutáneas distintas del LES (p. ej., vasculopatías cutáneas, dilatación peripapilar, esclerosis de las yemas de los dedos, nódulos reumatoides, eritema multiforme, úlceras en las piernas). ), o lupus inducido por fármacos.