Chimeryczne komórki T receptora antygenu anty-CD19 w leczeniu opornego na leczenie tocznia rumieniowatego układowego

Kryteria włączenia:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku 3–65 lat.
2. Mają diagnozę SLE i spełniają kryteria klasyfikacyjne Europejskiej Ligi Przeciw Reumatyzmowi 2019 (EULAR) i Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR).
3. Dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe (ANA): ANA w mianie ≥ 1:80 na komórkach Hep-2 lub równoważny pozytywny wynik testu (kiedykolwiek) i/lub dodatni wynik testu na przeciwciała anty-dsDNA w surowicy (na podstawie testu ELISA, ≥ 30 IU/ml ).

4. Oporny na leczenie SLE i/lub oporne na leczenie toczniowe zapalenie nerek (LN):

   • 4.1 Ogniotrwały SLE 4.1.1 Pacjenci otrzymywali co najmniej 7,5 mg/kg/dobę prednizolonu, aby utrzymać niską aktywność choroby lub wynik SLEDAI 2K ≥8.

   4.1.2 Rutynowe leczenie jest nieskuteczne lub po remisji choroba nawraca. Definicja rutynowego leczenia: stosować glikokortykosteroidy (ponad 1 mg/kg/d) i cyklofosfamid przez 6 miesięcy; oraz którykolwiek z następujących leków immunomodulujących przez okres dłuższy niż 3 miesiące: leki przeciwmalaryczne, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna i środki biologiczne, takie jak rytuksymab, belizumab lub telitacicept;

   • 4.2 Oporny na leczenie LN 4.2.1 Rozpoznanie SLE na podstawie Europejskiej Ligi Przeciwko Reumatyzmowi (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) z 2019 r., LN klasy III, IVa potwierdzonej biopsją [z wyłączeniem III (C), IV-S (C ) i IV-G (C)] lub toczniowe zapalenie nerek klasy V w połączeniu z klasą III lub IV, zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologii/Patologii Renów (ISN/RPS) zrewidowanych w 2018 r., patrz Załącznik 3. Biopsję należy wykonać w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie.

   4.2.2 Oporne na leczenie toczniowe zapalenie nerek definiuje się jako brak remisji po leczeniu schematami zawierającymi co najmniej jeden lek immunosupresyjny (w tym glukokortykoidy, CTX, takrolimus, MME i cyklosporynę) po 3 do 6 miesiącach, któremu nie towarzyszy zmniejszenie (lub pogorszenie) białkomoczu lub utrzymujący się dodatni wynik przeciwciał .

5. CD19+ na komórkach B i ciągłe odstawianie leków immunosupresyjnych przez ponad 1 tydzień.
6. Rutynowa liczba limfocytów we krwi pacjentów wynosi > 1 × 109/l i nie ma przeciwwskazań do pobierania komórek.
7. Brak ciężkiej alergii.
8. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
9. Oczekuje się, że pacjenci będą żyć co najmniej 90 dni.
10. Uczestnicy i/lub ich opiekunowie muszą zrozumieć i podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

Osoba spełniająca którekolwiek z poniższych kryteriów zostanie wykluczona z udziału w tym badaniu:

1. Zaburzenia świadomości lub nadciśnienie wewnątrzczaszkowe:

   • Wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego przekraczał 15 mmHg;
   • Zespół encefalopatii organicznej, udar naczyniowy mózgu, zapalenie mózgu lub zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia widzenia i inne zmiany w mózgu wymagające interwencji.

2. Objawowa zastoinowa niewydolność serca lub ciężka arytmia serca:

   • Wcześniej udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w badaniu echokardiograficznym <45% w ciągu 12 miesięcy;
   • Nieprawidłowy elektrokardiogram (EKG): blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok dwuwiązkowy lub jakakolwiek klinicznie istotna nieprawidłowość w EKG;
   • Wrodzony zespół długiego QT lub wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF oblicza się przy użyciu wzoru Fridericii;
   • Jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją funkcjonalną New York Heart Association;
   • Niestabilna lub słabo kontrolowana dławica piersiowa, w tym dławica piersiowa typu Prinzmetal;
   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy.

3. Objawy ciężkiej niewydolności układu oddechowego:

   • Hipoksemiczna niewydolność oddechowa: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg na poziomie morza, warunki powietrza spoczynkowego i oddechowego;
   • Pacjenci z nadciśnieniem płucnym (PH): średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mPAP) ≥25 mmHg mierzone podczas cewnikowania prawego serca (RHC);
   • Pacjenci z hiperkapnią (PaCO2 ≥ 50 mmHg) i/lub zaburzeniami wentylacji (PH <7,25 );
   • Aby utrzymać nasycenie tlenem, wymagana była inhalacja tlenu;
   • Ostre lub przewlekłe choroby układu oddechowego niezwiązane ze SLE, takie jak ostre zapalenie płuc i śródmiąższowa choroba płuc.
4. Współistnienie z innymi nowotworami złośliwymi.
5. Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC).
6. Sepsa lub inne niekontrolowane zakażenia: aktywne, niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub pasożytnicze (z wyjątkiem grzybiczego zakażenia paznokci) lub inny klinicznie istotny, aktywny proces chorobowy.
7. Cukrzyca niekontrolowana: po co najmniej 3 miesiącach stosowania diety i ćwiczeń fizycznych lub podobnego leczenia, stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) ≥ 8,0 mmol/l, stężenie glukozy we krwi poposiłkowej (PBG) ≥ 15 mmol/l i hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≥ 8,0%; cukrzycowa kwasica ketonowa lub inne niekontrolowane powikłania cukrzycy.
8. Poważna choroba psychiczna: nadużywanie alkoholu lub narkotyków, demencja lub jakikolwiek inny stan, który mógłby upośledzić zdolność pacjenta do otrzymania zaplanowanego leczenia lub zrozumienia świadomej zgody w ośrodku badawczym.
9. Widoczne i aktywne zmiany wewnątrzczaszkowe w badaniu rezonansu magnetycznego czaszki (MRI).
10. Przeszedł przeszczep narządów, z wyjątkiem SCT.
11. Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji.
12. Pozytywny wynik testu na zakaźne zapalenie wątroby, zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub kiłę.
13. Nie ma możliwości pobierania komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) ani mrożonych PBMC do produkcji komórek T CAR.
14. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73m2.
15. Pacjenci, którzy nie mogą odstawić leków immunosupresyjnych na okres ≥7 dni lub u których stan nawraca po odstawieniu, podczas gdy badacz ocenia ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych.
16. Jakakolwiek aktywna choroba skóry, która może zakłócać ocenę SLE, w tym między innymi łuszczyca, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina układowa, objawy skórne inne niż SLE (np. waskulopatie skóry, rozszerzenie okołobrodawkowe, stwardnienie opuszków palców, guzki reumatoidalne, rumień wielopostaciowy, owrzodzenia podudzi) ) lub toczeń polekowy.