Anti-CD19 chimere antigeenreceptor-T-cellen voor refractaire systemische lupus erythematosus

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, tussen 3 en 65 jaar.
2. De diagnose SLE hebben en voldoen aan de classificatiecriteria van de European League Against Rheumatism (EULAR) 2019 en het American College of Rheumatology (ACR).
3. Positief antinucleair antilichaam (ANA): ANA met een titer van ≥ 1:80 op Hep-2-cellen of een gelijkwaardige positieve test (ooit) en/of een positieve anti-dsDNA-serumantilichaamtest (gebaseerd op ELISA-test, ≥ 30 IE/ml ).

4. Refractaire SLE en/of refractaire lupus nefritis (LN):

   • 4.1 Refractaire SLE 4.1.1 Patiënten kregen ten minste 7,5 mg/kg/dag prednisolon om een ​​lage ziekteactiviteit of een SLEDAI 2K-score ≥8 te behouden.

   4.1.2 Routinematige behandeling is niet effectief of de ziekte keert terug na remissie. Definitie van routinebehandeling: gebruik glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide gedurende 6 maanden; en een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 3 maanden: antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine en biologische middelen zoals rituximab, belizumab of telitacicept;

   • 4.2 Refractaire LN 4.2.1 Diagnose van SLE gebaseerd op de 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR), door biopsie bewezen LN klasse III, IVa [exclusief III (C), IV-S (C ) en IV-G (C)] of klasse V lupus nefritis gecombineerd met klasse III of IV, volgens de 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) criteria, zie bijlage 3. Biopsie moet worden uitgevoerd binnen 6 maanden vóór of tijdens de screening.

   4.2.2 Refractaire lupus nefritis wordt gedefinieerd als geen geïnduceerde remissie van behandelingsregimes die ten minste één immunosuppressivum bevatten (waaronder glucocorticoïden, CTX, tacrolimus, MME en cyclosporine) na 3 tot 6 maanden, gepaard gaande met geen vermindering (of verslechtering) van proteïnurie of aanhoudende antilichaampositieve resultaten. .

5. CD19+ op B-cellen en continu staken van de immunosuppressiva gedurende meer dan 1 week.
6. Het routinematige aantal lymfocyten in het bloed van de proefpersonen is > 1 × 109/l, en er is geen contra-indicatie voor celverzameling.
7. Geen ernstige allergie.
8. Prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 2.
9. Van patiënten wordt verwacht dat ze nog minstens 90 dagen leven.
10. De proefpersoon en/of zijn voogd moeten de geïnformeerde toestemming begrijpen en ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Verminderd bewustzijn of intracraniale hypertensie:

   • De verhoging van de intracraniale druk was hoger dan 15 mmHg;
   • Organisch encefalopathiesyndroom, cerebrovasculair accident, encefalitis of vasculitis van het centrale zenuwstelsel, visuele beperking en andere hersenletsels die interventie vereisen.

2. Symptomatisch congestief hartfalen of ernstige hartritmestoornissen:

   • Eerder gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door echocardiografie van <45% in de 12 maanden;
   • Abnormaal elektrocardiogram (ECG): linkerbundeltakblok, bifasciculair blok of elke klinisch betekenisvolle ECG-afwijking;
   • Congenitaal lang QT-syndroom of verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF wordt berekend met behulp van de formule van Fridericia;
   • Elke hartziekte van klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association;
   • Instabiele of slecht gecontroleerde angina pectoris, inclusief de prinzmetalvariant van angina pectoris;
   • Myocardinfarct binnen 6 maanden.

3. Manifestaties van ernstig falen van het ademhalingssysteem:

   • Hypoxemische respiratoire insufficiëntie: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg op zeeniveau, rust- en ademhalingsluchtomstandigheden;
   • Personen met pulmonale hypertensie (PH): gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) ≥25 mmHg gemeten door rechterhartkatheterisatie (RHC);
   • Personen met hypercapnie (PaCO2 ≥ 50 mmHg) en/of ademhalingsdisfunctie (PH <7,25 );
   • Zuurstofinhalatie was nodig om de zuurstofverzadiging op peil te houden;
   • Acute of chronische luchtwegaandoeningen die geen verband houden met SLE, zoals acute longontsteking en interstitiële longziekte.
4. Co-existentie met andere maligniteiten.
5. Verspreide intravasculaire coagulatie (DIC).
6. Sepsis of andere onbeheersbare infecties: actieve, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie) of een ander klinisch significant actief ziekteproces.
7. Oncontroleerbare diabetes: na minstens 3 maanden dieet en lichaamsbeweging of een vergelijkbare behandeling, nuchtere bloedglucose (FBG) ≥ 8,0 mmol/l, postprandiale bloedglucose (PBG) ≥ 15 mmol/l en geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) ≥8,0%; diabetische ketoacidose of andere onbeheersbare complicaties van diabetes.
8. Ernstige psychische aandoening: alcohol- of drugsmisbruik, dementie of enige andere aandoening die het vermogen van de proefpersoon om de geplande behandeling te ontvangen of om geïnformeerde toestemming op de onderzoekslocatie te begrijpen, zou belemmeren.
9. Schijnbare en actieve intracraniale laesies op craniale magnetische resonantie beeldvorming (MRI).
10. Onderging orgaantransplantatie, behalve SCT.
11. Zwangere vrouwen of borstvoeding.
12. Positieve test op infectieuze hepatitis, verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS) of syfilis.
13. Geen verzameling van perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) of ingevroren PBMC voor de productie van CAR T-cellen.
14. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73m2.
15. Patiënten bij wie het gebruik van immunosuppressiva gedurende ≥7 dagen niet kan worden gestaakt, of bij wie de toestand terugkeert tijdens het staken van de behandeling, terwijl het risico op ernstige bijwerkingen door de onderzoeker wordt beoordeeld.
16. Elke actieve huidziekte die de evaluatie van SLE kan verstoren, inclusief maar niet beperkt tot psoriasis, dermatomyositis, systemische sclerose, niet-SLE-huidverschijnselen (bijv. cutane vasculopathieën, peripapillaire dilatatie, vingertopsclerose, reumatoïde knobbeltjes, erythema multiforme, beenulcera ), of door geneesmiddelen veroorzaakte lupus.