Cellule T anti-CD19 del recettore dell'antigene chimerico per il lupus eritematoso sistemico refrattario

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età compresa tra 3 e 65 anni.
2. Avere una diagnosi di LES e soddisfare i criteri di classificazione della European League Against Rheumatism (EULAR) 2019 e dell'American College of Rheumatology (ACR).
3. Anticorpo antinucleare (ANA) positivo: ANA con un titolo ≥ 1:80 su cellule Hep-2 o test positivo equivalente (mai) e/o un test positivo per gli anticorpi sierici anti-dsDNA (basato sul test ELISA, ≥ 30 UI/mL ).

4. LES refrattario e/o nefrite lupica refrattaria (LN):

   • 4.1 LES refrattario 4.1.1 I pazienti hanno ricevuto almeno 7,5 mg/kg/die di prednisolone per mantenere un basso livello di attività della malattia o un punteggio SLEDAI 2K ≥8.

   4.1.2 Il trattamento di routine è inefficace o la malattia recidiva dopo la remissione. Definizione del trattamento di routine: utilizzare glucocorticoidi (più di 1 mg/kg/giorno) e ciclofosfamide per 6 mesi; e uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 3 mesi: antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e agenti biologici come rituximab, belizumab o telitacicept;

   • 4.2 LN refrattario 4.2.1 Diagnosi di LES basata sul 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR), LN di classe III, IVa comprovato da biopsia [escluso III (C), IV-S (C ) e IV-G (C)] o nefrite lupica di classe V combinata con classe III o IV, secondo i criteri 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), vedere Appendice 3. La biopsia deve essere eseguita entro 6 mesi prima o durante lo screening.

   4.2.2 La nefrite da lupus refrattaria è definita come nessuna remissione indotta a regimi terapeutici contenenti almeno un immunosoppressore (inclusi glucocorticoidi, CTX, tacrolimus, MME e ciclosporina) dopo 3-6 mesi, accompagnata da nessuna riduzione (o peggioramento) della proteinuria o persistente positività anticorpale .

5. CD19+ sulle cellule B e sospensione continua dei farmaci immunosoppressori per più di 1 settimana.
6. La conta linfocitaria nel sangue di routine dei soggetti è > 1 × 109/L e non vi è alcuna controindicazione alla raccolta delle cellule.
7. Nessuna allergia grave.
8. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
9. Si prevede che i pazienti vivano per almeno 90 giorni.
10. I soggetti e/o il loro tutore devono comprendere e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

Un individuo che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Coscienza compromessa o ipertensione endocranica:

   • L'aumento della pressione intracranica era superiore a 15 mmHg;
   • Sindrome da encefalopatia organica, accidente cerebrovascolare, encefalite o vasculite del sistema nervoso centrale, deficit visivo e altre lesioni cerebrali che richiedono un intervento.

2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o grave aritmia cardiaca:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) precedentemente documentata mediante ecocardiografia <45% nei 12 mesi;
   • Elettrocardiogramma (ECG) anormale: blocco di branca sinistra, blocco bifascicolare o qualsiasi anomalia ECG clinicamente significativa;
   • Sindrome congenita del QT lungo o prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia;
   • Qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association;
   • Angina pectoris instabile o scarsamente controllata, inclusa la variante prinzmetal dell'angina pectoris;
   • Infarto miocardico entro 6 mesi.

3. Manifestazioni di grave insufficienza respiratoria:

   • Insufficienza respiratoria ipossiemica: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg a livello del mare, condizioni di aria respirata e a riposo;
   • Soggetti con ipertensione polmonare (PH): pressione media dell'arteria polmonare (mPAP) ≥25 mmHg misurata mediante cateterismo del cuore destro (RHC);
   • Soggetti con ipercapnia (PaCO2 ≥ 50mmHg) e/o disfunzione ventilatoria (PH <7,25 );
   • Per mantenere la saturazione di ossigeno era necessaria l'inalazione di ossigeno;
   • Malattie respiratorie acute o croniche non correlate al LES, come polmonite acuta e malattia polmonare interstiziale.
4. Coesistenza con altre neoplasie.
5. Coagulazione intravascolare disseminata (DIC).
6. Sepsi o altre infezioni incontrollabili: infezione batterica, virale, fungina o parassitaria sistemica attiva e incontrollata (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o altro processo patologico attivo clinicamente significativo.
7. Diabete incontrollabile: dopo almeno 3 mesi di dieta ed esercizio fisico o trattamento simile, glicemia a digiuno (FBG) ≥ 8,0 mmol/L, glicemia postprandiale (PBG) ≥ 15 mmol/L ed emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥ 8,0%; chetoacidosi diabetica o altre complicanze incontrollabili del diabete.
8. Grave malattia mentale: abuso di alcol o droghe, demenza o qualsiasi altra condizione che possa compromettere la capacità del soggetto di ricevere il trattamento pianificato o di comprendere il consenso informato nel luogo dello studio.
9. Lesioni intracraniche evidenti e attive alla risonanza magnetica cranica (MRI).
10. È stato sottoposto a trapianto d'organo, ad eccezione del SCT.
11. Femmine in gravidanza o in allattamento.
12. Test positivo per epatite infettiva, sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o sifilide.
13. Nessuna raccolta di cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) o PBMC congelate per la produzione di cellule CAR T.
14. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73 m2.
15. Pazienti che non sono in grado di sospendere gli agenti immunosoppressori per ≥7 giorni o la cui condizione si ripresenta durante la sospensione mentre il rischio di reazioni avverse gravi viene valutato dallo sperimentatore.
16. Qualsiasi malattia cutanea attiva che possa interferire con la valutazione del LES, incluse ma non limitate a psoriasi, dermatomiosite, sclerosi sistemica, manifestazioni cutanee non legate al LES (ad es. vasculopatie cutanee, dilatazione peripapillare, sclerosi dei polpastrelli, noduli reumatoidi, eritema multiforme, ulcere delle gambe ) o lupus indotto da farmaci.