Anti-CD19 kimære antigenreseptor T-celler for refraktær systemisk lupus erythematosus

Inkluderingskriterier:

1. Mann eller kvinne, i alderen 3-65 år.
2. Ha en diagnose av SLE og oppfyller klassifiseringskriteriene for 2019 European League Against Rheumatism (EULAR) og American College of Rheumatology (ACR).
3. Positivt antinukleært antistoff (ANA): ANA ved en titer på ≥ 1:80 på Hep-2-celler eller tilsvarende positiv test (noen gang) og/eller en positiv anti-dsDNA-serumantistofftest (basert på ELISA-analyse, ≥ 30 IE/mL ).

4. Refraktær SLE og/eller refraktær lupus nefritt (LN):

   • 4.1 Ildfast SLE 4.1.1 Pasienter fikk minst 7,5 mg/kg/dag med prednisolon for å opprettholde lav sykdomsaktivitet eller SLEDAI 2K-score ≥8.

   4.1.2 Rutinebehandling er ineffektiv eller sykdommen får tilbakefall etter remisjon. Definisjon av rutinebehandling: bruk glukokortikoid (mer enn 1 mg/kg/d) og cyklofosfamid i 6 måneder; og noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 3 måneder: antimalariamidler, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotreksat, leflunomid, takrolimus, ciklosporin og biologiske midler som rituximab, belizumab eller telitaccept;

   • 4.2 Refraktær LN 4.2.1 Diagnose av SLE basert på 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR), Biopsi-påvist LN klasse III, IVa [unntatt III (C), IV-S (C) ) og IV-G (C)] eller, klasse V lupus nefritis kombinert med klasse III eller IV, i henhold til 2018 Revised International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriterier, se vedlegg 3. Biopsi må utføres innen 6 måneder før eller under screening.

   4.2.2 Refraktær lupusnefritt er definert som ingen indusert remisjon til behandlingsregimer som inneholder minst ett immunsuppressivt middel (inkludert glukokortikoider, CTX, takrolimus, MME og ciklosporin) etter 3 til 6 måneder, ledsaget av ingen reduksjon (eller forverring) av proteinuri eller vedvarende antistoffpositiv. .

5. CD19+ på B-celler og kontinuerlig seponering av de immunsuppressive medikamentene i mer enn 1 uke.
6. Blodprøvens lymfocytttelling for forsøkspersonene er > 1 × 109/L, og det er ingen kontraindikasjon for cellesamling.
7. Ingen alvorlig allergi.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore 0 til 2.
9. Pasienter forventes å leve i minst 90 dager.
10. Forsøkspersoner og/eller deres foresatte må forstå og signere det informerte samtykket.

Ekskluderingskriterier:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Svekket bevissthet eller intrakraniell hypertensjon:

   • Intrakraniell trykkøkning var over 15 mmHg;
   • Organisk encefalopatisyndrom, cerebrovaskulær ulykke, encefalitt eller vaskulitt i sentralnervesystemet, synshemming og andre hjernelesjoner som krever intervensjon.

2. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller alvorlig hjertearytmi:

   • Tidligere dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ekkokardiografi på <45 % i løpet av 12 måneder;
   • Unormalt elektrokardiogram (EKG): venstre grenblokk, bifasikulær blokk eller enhver klinisk meningsfull EKG-avvik;
   • Medfødt langt QT-syndrom eller forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF beregnes ved å bruke Fridericias formel;
   • Enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification;
   • Ustabil eller dårlig kontrollert angina pectoris, inkludert prinzmetal-varianten av angina pectoris;
   • Hjerteinfarkt innen 6 måneder.

3. Symptomer på alvorlig svikt i luftveiene:

   • Hypoksemisk respirasjonssvikt: PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg ved havnivå, hvile- og pusteluftforhold;
   • Personer med pulmonal hypertensjon (PH): gjennomsnittlig pulmonal arterietrykk (mPAP) ≥25 mmHg målt ved høyre hjertekateterisering (RHC);
   • Personer med hyperkapni (PaCO2 ≥ 50 mmHg) og/eller respiratorisk dysfunksjon (PH <7,25) );
   • Oksygeninnånding var nødvendig for å opprettholde oksygenmetning;
   • Akutte eller kroniske luftveissykdommer som ikke er relatert til SLE, som akutt lungebetennelse og interstitiell lungesykdom.
4. Sameksistens med andre maligne sykdommer.
5. Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC).
6. Sepsis eller andre ukontrollerbare infeksjoner: aktiv ukontrollert systemisk bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk infeksjon (bortsett fra soppspikerinfeksjon) eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess.
7. Ukontrollerbar diabetes: etter minst 3 måneder med diett og trening eller lignende behandling, fastende blodsukker (FBG) ≥ 8,0 mmol/L, postprandial blodsukker (PBG) ≥ 15 mmol/L, og glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≥8,0 %; diabetisk ketoacidose eller andre ukontrollerbare komplikasjoner av diabetes.
8. Alvorlig psykisk sykdom: alkohol- eller narkotikamisbruk, demens eller andre tilstander som vil svekke forsøkspersonens evne til å motta den planlagte behandlingen eller å forstå informert samtykke på studiestedet.
9. Tilsynelatende og aktive intrakranielle lesjoner på kranial magnetisk resonansavbildning (MRI).
10. Gjennomgikk organtransplantasjon, unntatt SCT.
11. Gravide kvinner eller amming.
12. Positiv test for smittsom hepatitt, ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) eller syfilis.
13. Ingen innsamling av perifert blod mononukleære celler (PBMC) eller frosne PBMC for CAR T-celleproduksjon.
14. eGFR CKD-EPI < 30 ml/min/1,73m2.
15. Pasienter som ikke er i stand til å seponere immunsuppresjonsmidler i ≥7 dager eller hvis tilstand gjentar seg under seponering mens risikoen for alvorlige bivirkninger vurderes av utrederen.
16. Enhver aktiv hudsykdom som kan forstyrre evalueringen av SLE, inkludert men ikke begrenset til psoriasis, dermatomyositt, systemisk sklerose, ikke-SLE hudmanifestasjoner (f.eks. kutane vaskulopatier, peripapillær dilatasjon, fingertuppsklerose, revmatoidknuter, multiforme erytemsår, erythema multiforme ), eller medikamentindusert lupus.