Т-клетки химерного антигенного рецептора против CD19 при рефрактерной системной красной волчанке

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте от 3 до 65 лет.
2. Иметь диагноз СКВ и соответствовать критериям классификации Европейской лиги против ревматизма (EULAR) 2019 года и Американского колледжа ревматологии (ACR).
3. Положительные антинуклеарные антитела (ANA): ANA в титре ≥ 1:80 на клетках Hep-2 или эквивалентный положительный тест (когда-либо) и/или положительный тест на сывороточные антитела против дцДНК (на основе анализа ELISA, ≥ 30 МЕ/мл). ).

4. Рефрактерная СКВ и/или рефрактерный волчаночный нефрит (ВН):

   • 4.1 Огнеупор СКВ 4.1.1 Пациенты получали по меньшей мере 7,5 мг/кг/день преднизолона для поддержания низкой активности заболевания или оценки SLEDAI 2K ≥8.

   4.1.2 Рутинное лечение неэффективно или заболевание рецидивирует после ремиссии. Определение рутинного лечения: использовать глюкокортикоид (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамид в течение 6 месяцев; и любой из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 3 месяцев: противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин и биологические агенты, такие как ритуксимаб, белизумаб или телитацицепт;

   • 4.2 Рефрактерный ВН 4.2.1 Диагностика СКВ на основании данных Европейской лиги борьбы с ревматизмом (EULAR)/Американской коллегии ревматологов (ACR) 2019 г., подтвержденного биопсией ЛН класса III, IVa [исключая III (C), IV-S (C) ) и IV-G (C)] или волчаночный нефрит класса V в сочетании с классом III или IV, согласно критериям Международного общества нефрологов/почечных патологий (ISN/RPS), пересмотренным в 2018 году, см. Приложение 3. Биопсия должна быть выполнена в течение За 6 месяцев до или во время скрининга.

   4.2.2 Рефрактерный волчаночный нефрит определяется как отсутствие ремиссии, вызванной схемами лечения, содержащими по крайней мере один иммунодепрессант (включая глюкокортикоиды, СТХ, такролимус, ММЕ и циклоспорин) через 3–6 месяцев, что сопровождается отсутствием снижения (или ухудшения) протеинурии или стойких положительных результатов на антитела. .

5. CD19+ на В-клетках и постоянная отмена иммунодепрессантов более 1 недели.
6. Обычное количество лимфоцитов в крови у субъектов составляет > 1 × 109/л, противопоказаний для сбора клеток нет.
7. Никакой сильной аллергии.
8. Оценка статуса работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
9. Ожидается, что пациенты проживут не менее 90 дней.
10. Субъекты и/или их опекун должны понять и подписать информированное согласие.

Критерии исключения:

Лицо, отвечающее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

1. Нарушение сознания или внутричерепная гипертензия:

   • Повышение внутричерепного давления было выше 15 мм рт. ст.;
   • Синдром органической энцефалопатии, нарушение мозгового кровообращения, энцефалит или васкулит центральной нервной системы, нарушения зрения и другие поражения головного мозга, требующие вмешательства.

2. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность или тяжелая сердечная аритмия:

   • Ранее документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным эхокардиографии <45% за 12 месяцев;
   • Аномальная электрокардиограмма (ЭКГ): блокада левой ножки пучка Гиса, бифасцикулярная блокада или любое клинически значимое отклонение ЭКГ;
   • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или удлинение интервала QT с коррекцией по частоте сердечных сокращений (QTcF) ≥ 470 мс. QTcF рассчитывается по формуле Фридерисии;
   • Любое заболевание сердца 3 или 4 класса согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
   • Нестабильная или плохо контролируемая стенокардия, включая вариант стенокардии Принцметала;
   • Инфаркт миокарда в течение 6 мес.

3. Проявления тяжелой недостаточности дыхательной системы:

   • Гипоксическая дыхательная недостаточность: PaO2 < 60 мм рт. ст., PaCO2 < 50 мм рт. ст. на уровне моря, в условиях покоя и воздуха для дыхания;
   • Субъекты с легочной гипертензией (ЛГ): среднее давление в легочной артерии (mPAP) ≥25 мм рт.ст., измеренное при катетеризации правых отделов сердца (RHC);
   • Субъекты с гиперкапнией (PaCO2 ≥ 50 мм рт.ст.) и/или дыхательной дисфункцией (PH <7,25). );
   • Для поддержания насыщения кислородом требовалась ингаляция кислорода;
   • Острые или хронические респираторные заболевания, не связанные с СКВ, такие как острая пневмония и интерстициальное заболевание легких.
4. Сосуществование с другими злокачественными новообразованиями.
5. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром).
6. Сепсис или другие неконтролируемые инфекции: активная неконтролируемая системная бактериальная, вирусная, грибковая или паразитарная инфекция (кроме грибковой инфекции ногтей) или другой клинически значимый активный болезненный процесс.
7. Неконтролируемый диабет: после как минимум 3 месяцев диеты и физических упражнений или аналогичного лечения уровень глюкозы в крови натощак (FBG) ≥ 8,0 ммоль/л, постпрандиальный уровень глюкозы в крови (PBG) ≥ 15 ммоль/л и гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≥ 8,0%; диабетический кетоацидоз или другие неконтролируемые осложнения диабета.
8. Серьезное психическое заболевание: злоупотребление алкоголем или наркотиками, деменция или любое другое состояние, которое может ухудшить способность субъекта получить запланированное лечение или понять информированное согласие в месте исследования.
9. Явные и активные внутричерепные поражения на краниальной магнитно-резонансной томографии (МРТ).
10. Перенес трансплантацию органов, за исключением СКТ.
11. Беременные женщины или период лактации.
12. Положительный тест на инфекционный гепатит, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или сифилис.
13. Никакого сбора мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) или замороженных РВМС для производства CAR Т-клеток.
14. рСКФ CKD-EPI < 30 мл/мин/1,73 м2.
15. Пациенты, которые не могут прекратить прием иммуносупрессивных препаратов в течение ≥7 дней или чье состояние рецидивирует во время отмены, в то время как риск серьезных побочных реакций оценивается исследователем.
16. Любое активное кожное заболевание, которое может помешать оценке СКВ, включая, помимо прочего, псориаз, дерматомиозит, системный склероз, кожные проявления, не связанные с СКВ (например, кожные васкулопатии, перипапиллярное расширение, склероз кончиков пальцев, ревматоидные узелки, многоформная эритема, язвы на ногах). ), или лекарственная волчанка.