Cellules T du récepteur d'antigène chimérique anti-CD19 pour le lupus érythémateux systémique réfractaire

Critères d'intégration :

1. Homme ou femme, âgé de 3 à 65 ans.
2. Avoir un diagnostic de LED et répondre aux critères de classification de la Ligue européenne contre les rhumatismes (EULAR) 2019 et de l'American College of Rheumatology (ACR).
3. Anticorps antinucléaires (ANA) positifs : ANA à un titre ≥ 1:80 sur cellules Hep-2 ou test positif équivalent (déjà) et/ou test d'anticorps sériques anti-ADNdb positif (basé sur le test ELISA, ≥ 30 UI/mL ).

4. LED réfractaire et/ou néphrite lupique réfractaire (LN) :

   • 4.1 SLE réfractaire 4.1.1 Les patients ont reçu au moins 7,5 mg/kg/jour de prednisolone pour maintenir une faible activité de la maladie ou un score SLEDAI 2K ≥8.

   4.1.2 Le traitement de routine est inefficace ou la maladie rechute après la rémission. Définition du traitement de routine : utiliser des glucocorticoïdes (plus de 1 mg/kg/j) et du cyclophosphamide pendant 6 mois ; et l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 3 mois : antipaludiques, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, cyclosporine et agents biologiques tels que le rituximab, le belizumab ou le telitacicept ;

   • 4.2 LN réfractaire 4.2.1 Diagnostic du LED basé sur la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) 2019, LN classe III, IVa prouvée par biopsie [à l'exclusion de III (C), IV-S (C) ) et IV-G (C)] ou, néphrite lupique de classe V associée à une classe III ou IV, selon les critères révisés de 2018 de l'International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), voir Annexe 3. La biopsie doit être réalisée dans les 6 mois avant ou pendant le dépistage.

   4.2.2 La néphrite lupique réfractaire est définie comme l'absence de rémission induite aux schémas thérapeutiques contenant au moins un immunosuppresseur (y compris les glucocorticoïdes, le CTX, le tacrolimus, le MME et la cyclosporine) après 3 à 6 mois, accompagnée d'une absence de réduction (ou d'aggravation) de la protéinurie ou de la persistance d'anticorps positifs. .

5. CD19+ sur les lymphocytes B et arrêt continu des médicaments immunosuppresseurs pendant plus d'une semaine.
6. La numération lymphocytaire de routine des sujets est > 1 × 109/L et il n'y a pas de contre-indication à la collecte cellulaire.
7. Pas d'allergie grave.
8. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
9. Les patients devraient vivre au moins 90 jours.
10. Les sujets et/ou leur tuteur doivent comprendre et signer le consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à cette étude :

1. Troubles de la conscience ou hypertension intracrânienne :

   • L'élévation de la pression intracrânienne était supérieure à 15 mmHg ;
   • Syndrome d'encéphalopathie organique, accident vasculaire cérébral, encéphalite ou vascularite du système nerveux central, déficience visuelle et autres lésions cérébrales nécessitant une intervention.

2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou arythmie cardiaque sévère :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) précédemment documentée par échocardiographie <45 % au cours des 12 mois ;
   • Électrocardiogramme (ECG) anormal : bloc de branche gauche, bloc bifasciculaire ou toute anomalie ECG cliniquement significative ;
   • Syndrome congénital du QT long ou allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) ≥ 470 ms. QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia ;
   • Toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ;
   • Angine de poitrine instable ou mal contrôlée, y compris la variante Prinzmetal de l'angine de poitrine ;
   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois.

3. Manifestations d’insuffisance respiratoire grave :

   • Insuffisance respiratoire hypoxémique : PaO2 < 60 mmHg, PaCO2 < 50 mmHg au niveau de la mer, conditions d'air au repos et à la respiration ;
   • Sujets souffrant d'hypertension pulmonaire (PH) : pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) ≥25 mmHg mesurée par cathétérisme cardiaque droit (RHC) ;
   • Sujets présentant une hypercapnie (PaCO2 ≥ 50 mmHg) et/ou un dysfonctionnement ventilatoire (PH <7,25 );
   • L'inhalation d'oxygène était nécessaire pour maintenir la saturation en oxygène ;
   • Maladies respiratoires aiguës ou chroniques non liées au LED, telles que la pneumonie aiguë et la maladie pulmonaire interstitielle.
4. Coexistence avec d'autres tumeurs malignes.
5. Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
6. Sepsis ou autres infections incontrôlables : infection bactérienne, virale, fongique ou parasitaire systémique active et non contrôlée (à l'exception de l'infection fongique des ongles) ou autre processus pathologique actif cliniquement significatif.
7. Diabète incontrôlable : après au moins 3 mois de régime et d'exercice ou un traitement similaire, glycémie à jeun (FBG) ≥ 8,0 mmol/L, glycémie postprandiale (PBG) ≥ 15 mmol/L et hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≥ 8,0 % ; acidocétose diabétique ou autres complications incontrôlables du diabète.
8. Maladie mentale grave : abus d'alcool ou de drogues, démence ou toute autre condition qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir le traitement prévu ou à comprendre le consentement éclairé sur le site d'étude.
9. Lésions intracrâniennes apparentes et actives en imagerie par résonance magnétique crânienne (IRM).
10. A subi une transplantation d'organe, à l'exception du SCT.
11. Femelles en gestation ou en lactation.
12. Test positif pour l'hépatite infectieuse, le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou la syphilis.
13. Pas de collecte de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ni de PBMC congelées pour la fabrication de cellules CAR T.
14. DFGe CKD-EPI < 30 ml/min/1,73 m2.
15. Patients incapables d'arrêter les agents immunosuppresseurs pendant ≥ 7 jours ou dont l'état réapparaît pendant l'arrêt alors que le risque d'effets indésirables graves est évalué par l'investigateur.
16. Toute maladie cutanée active pouvant interférer avec l'évaluation du LED, y compris, sans toutefois s'y limiter, le psoriasis, la dermatomyosite, la sclérose systémique, les manifestations cutanées non liées au LED (par exemple, vasculopathies cutanées, dilatation péripapillaire, sclérose du bout des doigts, nodules rhumatoïdes, érythème polymorphe, ulcères de jambe). ), ou lupus d’origine médicamenteuse.