Injekce buněk Anti-CD70-CAR-T pro léčbu lokálně pokročilých nebo recidivujících/metastatických CD70+ inoperabilních renálních buněk

Kritéria zahrnutí:

1. Porozumět a podepsat informovaný souhlas a dobrovolně se účastnit klinického výzkumu;
2. Věk ≥18 a <70 let, pohlaví není omezeno;
3. Histopatologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý maligní renální karcinom CD70+ s terapií cílenou alespoň na VEGFR a terapií kontrolních bodů imunitního systému (buď kombinovaná terapie nebo sekvenční terapie);
4. Alespoň jedna měřitelná léze s maximálním průměrem menším než 6 cm podle RECIST 1.1;
5. Očekávané přežití ≥12 týdnů;
6. skóre ECOG ≤2 body;

7. Mají dostatečnou hematologickou funkci a nedostali krevní transfuzi nebo léčbu buněčným růstovým faktorem během 7 dnů před hematologickým hodnocením během období screeningu (u pacientů, kteří dostávají dlouhodobě působící látky, jako je PEG-rhG-CSF, je nutný interval 2 týdnů, což umožňuje použití rekombinantního erytropoetinu):

   • Absolutní hodnota neutrofilů ≥1,5×109/l
   • Hemoglobin ≥80 g/l
   • Krevní destičky ≥75×109/l
   • Lymfocyty (ALC) ≥0,3×109/l
8. Adekvátní jaterní funkce: celkový bilirubin v séru ≤1,5× horní hranice normy (ULN) (u pacientů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤3×ULN), aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN; Pokud jsou metastázy v játrech, povolte AST, ALT≤5×ULN);
9. Přiměřená funkce ledvin: kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance endogenního kreatininu ≥50 ml/min (s použitím Cockcroft Gaultova vzorce);
10. Ejekční frakce levé komory (LVEF) echokardiografie byla ≥50 %.
11. Nebyla prokázána klidová dušnost a pulzní oxymetrie byla > 93 % bez kyslíku.
12. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN a Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN;
13. Dobrý žilní přístup (pro aferézu) a žádné další kontraindikace pro separaci krvinek;
14. Těhotenské testy u žen ve fertilním věku musí být negativní. Všechny subjekty musí souhlasit s použitím účinné antikoncepční metody současně od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 12 měsíců po konečném podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

Pacienti se nemohou této studie zúčastnit, pokud splňují některou z následujících podmínek:

1. předchozí použití jakýchkoli produktů CAR T lymfocytů nebo jiné geneticky modifikované terapie T lymfocyty;
2. Pacienti, kteří mají v anamnéze alogenní kmenové buňky nebo transplantaci pevných orgánů nebo čekají na transplantaci orgánu;
3. Pacientům s akutní nebo nekontrolovanou aktivní infekcí, kteří v současné době vyžadují intravenózní antiinfekční léčbu, a pacientům užívajícím antibiotika k prevenci infekce by měla být umožněna účast ve studii podle uvážení zkoušejícího;
4. Aktivní hepatitida B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a DNA hepatitidy B>103 kopií/ml nebo >200IU/ml), aktivní hepatitida C (pozitivní protilátky proti hepatitidě C a pozitivní RNA); Aktivní infekce syfilis (RPR nebo TRUst-pozitivní), infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV pozitivní);
5. Pacienti s nízkou hladinou sodíku a/nebo hypokalémií s hladinami sodíku v krvi < 125 mmol/l a/nebo draslíkem v krvi < 3,5 mmol/l (pokud není před účastí ve studii vyžadována suplementace sodíku a/nebo draslíku k obnovení hladiny sodíku a/nebo draslíku v krvi nad tuto hladinu );
6. Výsledky zobrazování ukázaly, že podíl jater nahrazených nádorem byl ≥50 %;
7. Došlo ke klinicky nekontrolovatelnému výpotku ve třetím prostoru, který výzkumník posoudil jako nevhodný pro zařazení;
8. dříve užíval anti-CD70 terapii;
9. Nepřetržité podávání systémové léčby steroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka jiných hormonů) během 14 dnů po preaferéze nebo 3 dny před buněčnou terapií, s výjimkou nedávného nebo současného lokálního použití steroidů;
10. Toxicita z předchozí protinádorové léčby se nezmenšila (>CTCAE verze 5.0 stupeň 1), s výjimkou alopecie, pigmentace a dalších tolerovatelných příhod, jak bylo stanoveno zkoušejícím, nebo laboratorních abnormalit povolených podle protokolu;

11. Eluční období preafermativní protinádorové terapie splňovalo následující požadavky:

    • ≦ 2 týdny nebo 5 poločasů chemoterapie, malomolekulární cílené terapie, radioterapie, endokrinní terapie, imunomodulační terapie a čínské medicíny s protinádorovými indikacemi
    • ≦4 týdny makromolekulárně cílené terapie a imunoterapie
    • ≦4 týdny protinádorové vakcíny
    • ≦4 týdny zkoumané medikace/terapie
12. Předchozí nebo současný současný výskyt jiných malignit (jiných než bazaliom kůže, karcinom in situ prsu/cervixu a další malignity, které byly vyléčeny nebo jsou bez onemocnění a nebyly léčeny v posledních pěti letech) ;
13. Předchozí historie primárních nebo sekundárních nádorů centrálního nervového systému (CNS) (kromě stabilních ≥ 4 týdny po léčbě, žádné současné příznaky související s CNS a žádná kontrola lékem ≥ 14 dní);
14. Pacienti s jinými chorobami centrálního nervového systému (jako jsou záchvaty, mozkové krvácení, demence atd.), o kterých vědci usuzovali, že mohou ovlivnit bezpečnost subjektů;
15. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥150 MMHG a/nebo diastolický krevní tlak ≥95 mmHg po standardní léčbě), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání stupně III nebo vyšší New York Heart Association nebo významné abnormality na EKG, závažné arytmie vyžadující léčbu a anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní terapie;
16. Pacienti se závažnými respiračními chorobami, jako je intersticiální plicní onemocnění, aktivní plicní tuberkulóza a pacienti, kteří podstoupili rozsáhlou radiační terapii v plicích, nebyli považováni za vhodné pro zařazení výzkumnými pracovníky;
17. Pacienti s aktivním nebo prodělaným autoimunitním onemocněním s možností recidivy (např. systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida atd.), kromě diabetu 1. typu, hypotyreózy vyžadující hormonální substituční léčbu, kožních onemocnění bez systémové léčby (např. vitiligo, psoriáza nebo alopecie);
18. Podle úsudku zkoušejícího může jakékoli závažné nebo nekontrolovatelné systémové onemocnění, systémová komorbiditida, jiná vážná komorbiditida (jako je syndrom hemofagických buněk atd.) nebo zvláštní stavy nádoru způsobit, že pacient nebude způsobilý pro vstup do studie nebo ovlivnit dodržování protokolu, popř. významně zasahují do správného hodnocení bezpečnosti, toxicity a účinnosti zkoumaných léčiv;
19. měl během 4 týdnů před aferézou nějakou větší operaci (jinou než explorativní laparotomii nebo laparoskopickou exploraci) nebo těžké trauma, měl naplánovanou velkou operaci během pozorování DLT nebo se úplně nezotavil z jakéhokoli předchozího invazivního výkonu;
20. Pacienti, kteří jsou alergičtí nebo netolerují antiseptická činidla, která mohou být použita během studie, nebo léky, které jsou vhodné pro léčbu CRS, včetně, ale bez omezení, fludarabinu a cyklofosfamidu nebo toluzumabu; Je známo, že je alergický na složky anti-CD70-CAR-T; Nebo máte v anamnéze závažné alergie, jako je anafylaktický šok;
21. Ženy, které jsou těhotné, plánují otěhotnět během studie nebo které kojí;
22. Pacienti, u kterých zkoušející usoudil, že nejsou schopni nebo ochotni dodržovat klinické protokoly;
23. Osoby podílející se na plánování a provádění výzkumu.