Zastrzyk komórek T anty-CD70-CAR-T w leczeniu nieoperacyjnych komórek nerek miejscowo zaawansowanych lub nawrotowych/przerzutowych CD70+

Kryteria włączenia:

1. Rozumieć i podpisywać świadomą zgodę oraz dobrowolnie uczestniczyć w badaniach klinicznych;
2. Wiek ≥18 i <70 lat, płeć nie jest ograniczona;
3. Potwierdzony histopatologicznie lub cytologicznie zaawansowany rak nerkowokomórkowy CD70+ z terapią ukierunkowaną co najmniej na VEGFR i terapią immunologicznego punktu kontrolnego (terapia skojarzona lub terapia sekwencyjna);
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana o maksymalnej średnicy mniejszej niż 6 cm zgodnie z RECIST 1.1;
5. Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
6. wynik ECOG ≤2 punkty;

7. Mają wystarczającą funkcję hematologiczną i nie otrzymali transfuzji krwi ani terapii czynnikiem wzrostu komórek w ciągu 7 dni przed oceną hematologiczną w okresie przesiewowym (wymagana jest 2-tygodniowa przerwa w przypadku osób otrzymujących długo działające leki, takie jak PEG-rhG-CSF, co pozwala na zastosowanie rekombinowanej erytropoetyny):

   • Wartość bezwzględna neutrofilów ≥1,5×109/l
   • Hemoglobina ≥80g/L
   • Płytki krwi ≥75×109/l
   • Limfocyty (ALC) ≥0,3×109/l
8. Prawidłowa czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy ≤1,5× górna granica normy (GGN) (u pacjentów z zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤3×GGN), aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN; Jeżeli występują przerzuty do wątroby, należy pozostawić AspAT, ALT≤5×GGN);
9. Prawidłowa czynność nerek: kreatynina ≤1,5×GGN lub endogenny klirens kreatyniny ≥50 mL/min (według wzoru Cockcrofta Gaulta);
10. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w badaniu echokardiograficznym wynosiła ≥50%.
11. Nie stwierdzono objawów duszności spoczynkowej, a pulsoksymetria wykazała >93% bez tlenu.
12. Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN;
13. Dobry dostęp żylny (do aferezy) i brak innych przeciwwskazań do separacji krwinek;
14. Testy ciążowe dla kobiet w wieku rozrodczym muszą dać wynik negatywny. Wszystkie uczestniczki muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji jednocześnie od chwili podpisania świadomej zgody do 12 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu, jeśli spełniają którykolwiek z poniższych warunków:

1. Wcześniejsze stosowanie jakichkolwiek produktów CAR z komórek T lub innej genetycznie zmodyfikowanej terapii komórkami T;
2. Pacjenci, u których w przeszłości przeszczepiono allogeniczne komórki macierzyste lub narządy miąższowe, lub którzy oczekują na przeszczepienie narządu;
3. Do udziału w badaniu należy dopuścić pacjentów z ostrym lub niekontrolowanym aktywnym zakażeniem, którzy obecnie wymagają dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego, a także pacjentów przyjmujących antybiotyki w celu zapobiegania zakażeniu, według uznania badacza;
4. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B> 103 kopii /ml lub >200IU/ml), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C i dodatni RNA); Aktywne zakażenie kiłą (RPR lub TRUst-dodatni), zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (HIV-dodatni);
5. Pacjenci z niskim poziomem sodu i/lub hipokaliemią, ze sódem we krwi <125 mmol/l i/lub potasem we krwi <3,5 mmol/l (chyba że przed udziałem w badaniu wymagana jest suplementacja sodu i/lub potasu w celu przywrócenia poziomu sodu i/lub potasu we krwi powyżej tego poziomu) );
6. Wyniki badań obrazowych wykazały, że odsetek zastąpień wątroby przez nowotwór wynosił ≥50%;
7. Wystąpił klinicznie niekontrolowany wysięk w trzeciej przestrzeni, który badacz uznał za nieodpowiedni do włączenia;
8. Wcześniej otrzymywał terapię anty-CD70;
9. Przyjmowanie ciągłego ogólnoustrojowego leku steroidowego (prednizon > 10 mg/dobę lub równoważna dawka innych hormonów) w ciągu 14 dni przed preaferezą lub 3 dni przed terapią komórkową, z wyjątkiem niedawnego lub obecnego miejscowego stosowania steroidów;
10. Toksyczność po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiła (>CTCAE wersja 5.0 stopień 1), z wyjątkiem łysienia, pigmentacji i innych tolerowanych zdarzeń określonych przez badacza lub nieprawidłowości laboratoryjnych dozwolonych na mocy protokołu;

11. Okres elucji przedafermatywnej terapii przeciwnowotworowej spełniał następujące wymagania:

    • ≦2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania chemioterapii, terapii celowanej drobnocząsteczkowo, radioterapii, terapii hormonalnej, terapii immunomodulacyjnej i medycyny chińskiej ze wskazaniami przeciwnowotworowymi
    • ≦4 tygodnie terapii celowanej makromolekularnie i immunoterapii
    • ≦4 tygodnie szczepionki przeciwnowotworowej
    • ≦4 tygodnie eksperymentalnego leku/terapii
12. Przebyte lub obecne współwystępowanie innych nowotworów złośliwych (innych niż rak podstawnokomórkowy skóry, rak in situ piersi/szyjki macicy i inne nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone lub są wolne od choroby i nie były leczone w ciągu ostatnich pięciu lat) ;
13. pierwotne lub wtórne nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przeszłości (z wyjątkiem stanu stabilnego ≥ 4 tygodni po leczeniu, braku aktualnych objawów związanych z OUN i braku kontroli leku ≥ 14 dni);
14. Pacjenci z innymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego (takimi jak drgawki, krwotok mózgowy, demencja itp.), które według badaczy mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników;
15. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥150 MMHG i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥95 mmHg po standardowym leczeniu), niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub wyższego według New York Heart Association lub istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, ciężkie zaburzenia rytmu wymagające leczenia i zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego;
16. Badacze nie uznali pacjentów za odpowiednich do włączenia do badania pacjentów z ciężkimi chorobami układu oddechowego, takimi jak śródmiąższowa choroba płuc, czynna gruźlica płuc oraz pacjentów, którzy przeszli intensywną radioterapię płuc.
17. Pacjenci z czynną lub przebytą chorobą autoimmunologiczną z możliwością nawrotu (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.), z wyjątkiem cukrzycy typu 1, niedoczynności tarczycy wymagającej hormonalnej terapii zastępczej, chorób skóry nieleczonych systemowo (np. bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie);
18. W ocenie badacza jakakolwiek poważna lub niemożliwa do opanowania choroba ogólnoustrojowa, ogólnoustrojowe zapalenie współistniejące, inne poważne zapalenie współistniejące (takie jak zespół komórek hemofagicznych itp.) lub szczególne stany nowotworowe mogą spowodować, że pacjent nie będzie mógł przystąpić do badania lub wpłynąć na zgodność z protokołem, lub znacząco zakłócają prawidłową ocenę bezpieczeństwa, toksyczności i skuteczności badanych leków;
19. Czy miał jakąkolwiek poważną operację (inną niż laparotomia zwiadowcza lub eksploracja laparoskopowa) lub ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed aferezą, miał zaplanowaną poważną operację podczas obserwacji DLT lub nie powrócił w pełni do zdrowia po jakiejkolwiek wcześniejszej procedurze inwazyjnej;
20. Pacjenci, którzy są uczuleni lub nie tolerują środków antyseptycznych, które mogą być stosowane podczas badania, lub leków odpowiednich do leczenia CRS, w tym między innymi fludarabiny i cyklofosfamidu lub toluzumabu; Wiadomo, że jest uczulony na składniki anty-CD70-CAR-T; Lub miałeś w przeszłości ciężkie alergie, takie jak wstrząs anafilaktyczny;
21. Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę w trakcie badania lub karmiące piersią;
22. Pacjenci uznani przez badacza za niezdolnych lub niechętnych do przestrzegania protokołów klinicznych;
23. Osoby zaangażowane w planowanie i realizację badań.