Iniezione di cellule anti-CD70-CAR-T per il trattamento di cellule renali CD70+ inoperabili localmente avanzate o recidive/metastatiche

Criteri di inclusione:

1. Comprendere e firmare il consenso informato e partecipare volontariamente alla ricerca clinica;
2. Età ≥ 18 e <70 anni, il sesso non è limitato;
3. Carcinoma renale maligno avanzato a cellule renali CD70+ confermato istopatologicamente o citologicamente con almeno una terapia mirata contro VEGFR e una terapia con checkpoint immunitario (terapia di combinazione o terapia sequenziale);
4. Almeno una lesione misurabile con diametro massimo inferiore a 6 cm secondo RECIST 1.1;
5. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
6. Punteggio ECOG ≤2 punti;

7. Avere una funzione ematologica sufficiente e non aver ricevuto trasfusioni di sangue o terapia con fattori di crescita cellulare nei 7 giorni precedenti la valutazione ematologica durante il periodo di screening (è richiesto un intervallo di 2 settimane per coloro che ricevono agenti a lunga durata d'azione come PEG-rhG-CSF, che consentono il uso di eritropoietina ricombinante):

   • Valore assoluto dei neutrofili ≥1,5×109/L
   • Emoglobina ≥ 80 g/l
   • Piastrine ≥75×109/L
   • Linfociti (ALC) ≥0,3×109/L
8. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale sierica ≤1,5×limite superiore della norma (ULN) (per i pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤3×ULN), aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN; Se sono presenti metastasi epatiche, consentire AST, ALT≤5×ULN);
9. Funzionalità renale adeguata: creatinina ≤1,5×ULN o clearance della creatinina endogena ≥50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft Gault);
10. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) dell'ecocardiografia era ≥50%.
11. Non c'era evidenza di dispnea a riposo e la pulsossimetria era >93% senza ossigeno.
12. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN;
13. Buon accesso venoso (per l'aferesi) e nessuna altra controindicazione per la separazione delle cellule del sangue;
14. I test di gravidanza per le donne in età fertile devono risultare negativi. Tutti i soggetti devono accettare di utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 12 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti non sono idonei a partecipare a questo studio se soddisfano una delle seguenti condizioni:

1. Uso precedente di prodotti a base di cellule T CAR o altra terapia con cellule T geneticamente modificate;
2. Pazienti che hanno una storia di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi o sono in attesa di trapianto di organi;
3. I pazienti con infezione attiva acuta o non controllata che attualmente necessitano di terapia antinfettiva per via endovenosa e i pazienti che assumono antibiotici per prevenire l'infezione dovrebbero essere autorizzati a partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore;
4. Epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B positivo e DNA dell'epatite B >103 copie/ml o >200 UI/ml), epatite C attiva (anticorpo dell'epatite C positivo e RNA positivo); Infezione attiva da sifilide (RPR o TRUst-positiva), infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (HIV positiva);
5. Pazienti con bassi livelli di sodio e/o ipokaliemia con sodio nel sangue <125 mmol/L e/o potassio nel sangue < 3,5 mmol/L (a meno che non sia necessaria un'integrazione di sodio e/o potassio prima della partecipazione allo studio per ripristinare il sodio e/o il potassio nel sangue al di sopra di questo livello );
6. I risultati delle immagini hanno mostrato che la percentuale di fegato sostituito dal tumore era ≥50%;
7. Si è verificato un versamento del terzo spazio clinicamente incontrollabile, che è stato giudicato dal ricercatore non idoneo all'inclusione;
8. Precedentemente ricevuta terapia anti-CD70;
9. Ricevere farmaci steroidei sistemici continui (prednisone > 10 mg/die o dose equivalente di altri ormoni) entro 14 giorni dalla preaferesi o 3 giorni prima della terapia cellulare, ad eccezione dell'uso recente o attuale di steroidi topici;
10. La tossicità derivante da una precedente terapia antitumorale non è stata recuperata (>CTCAE versione 5.0 Grado 1), ad eccezione di alopecia, pigmentazione e altri eventi tollerabili determinati dallo sperimentatore o anomalie di laboratorio consentite dal protocollo;

11. Il periodo di eluizione della terapia antitumorale preaffermativa ha soddisfatto i seguenti requisiti:

    • ≦2 settimane o 5 emivite di chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole, radioterapia, terapia endocrina, terapia immunomodulante e medicina cinese con indicazioni antitumorali
    • ≦4 settimane di terapia mirata macromolecolare e immunoterapia
    • ≦4 settimane di vaccino antitumorale
    • ≦4 settimane di terapia/farmaco sperimentale
12. Presenza precedente o attuale di altri tumori maligni (diversi dal carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma in situ della mammella/cervice e altri tumori maligni che sono stati curati o liberi da malattia e non sono stati trattati negli ultimi cinque anni) ;
13. Anamnesi precedente di tumori primari o secondari del sistema nervoso centrale (SNC) (eccetto quelli stabili ≥ 4 settimane dopo il trattamento, nessun segno attuale correlato al sistema nervoso centrale e nessun controllo del farmaco ≥ 14 giorni);
14. Pazienti con altre malattie del sistema nervoso centrale (come convulsioni, emorragia cerebrale, demenza, ecc.) che i ricercatori hanno ritenuto possano compromettere la sicurezza dei soggetti;
15. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 MMHG e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mmHg dopo il trattamento standard), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado III o superiore della New York Heart Association o anomalie significative all'ECG, aritmie gravi che richiedono trattamento e storia di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia in studio;
16. I pazienti con gravi malattie respiratorie, come la malattia polmonare interstiziale, la tubercolosi polmonare attiva e i pazienti che hanno ricevuto un'estesa radioterapia polmonare, non sono stati considerati idonei all'inclusione dai ricercatori;
17. Pazienti con malattie autoimmuni attive o pregresse con possibilità di recidiva (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, ecc.), ad eccezione del diabete di tipo 1, dell'ipotiroidismo che richiede terapia ormonale sostitutiva, delle malattie della pelle senza trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi o alopecia);
18. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile, comorbilità sistemica, altra comorbilità grave (come la sindrome delle cellule emofagiche, ecc.) o condizioni particolari del tumore possono rendere il paziente inidoneo a partecipare allo studio o influenzare la conformità al protocollo, o interferire in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza, della tossicità e dell'efficacia dei farmaci sperimentali;
19. Ha avuto un intervento chirurgico importante (diverso dalla laparotomia esplorativa o dall'esplorazione laparoscopica) o un trauma grave nelle 4 settimane precedenti l'aferesi, ha avuto un intervento chirurgico importante programmato durante l'osservazione DLT o non si è ripreso completamente da qualsiasi precedente procedura invasiva;
20. Pazienti allergici o intolleranti agli agenti antisepsi che possono essere utilizzati durante lo studio o ai farmaci appropriati per il trattamento della CRS, inclusi ma non limitati a fludarabina e ciclofosfamide o toluzumab; Noto per essere allergico agli ingredienti anti-CD70-CAR-T; O avere precedenti di gravi allergie, come shock anafilattico;
21. Donne incinte, che pianificano una gravidanza durante lo studio o che stanno allattando;
22. Pazienti giudicati dallo sperimentatore non in grado o non disposti a rispettare i protocolli clinici;
23. Persone coinvolte nella pianificazione e nell'esecuzione della ricerca.