Inyección de células anti-CD70-CAR-T para el tratamiento de células renales inoperables CD70+ localmente avanzadas o en recaída/metastásicas

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar el consentimiento informado y participar voluntariamente en investigaciones clínicas;
2. Edad ≥18 y <70 años, el género no está limitado;
3. Carcinoma de células renales maligno avanzado confirmado histopatológicamente o citológicamente de CD70+ con al menos terapia dirigida a VEGFR y una terapia de punto de control inmunológico (ya sea terapia combinada o terapia secuencial);
4. Al menos una lesión medible con un diámetro máximo inferior a 6 cm según RECIST 1.1;
5. Supervivencia esperada ≥12 semanas;
6. Puntuación ECOG ≤2 puntos;

7. Tener suficiente función hematológica y no haber recibido transfusión de sangre o terapia con factor de crecimiento celular dentro de los 7 días anteriores a la evaluación hematológica durante el período de selección (se requiere un intervalo de 2 semanas para aquellos que reciben agentes de acción prolongada como PEG-rhG-CSF, lo que permite uso de eritropoyetina recombinante):

   • Valor absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L
   • Hemoglobina ≥80g/L
   • Plaquetas ≥75×109/L
   • Linfocitos (ALC) ≥0,3×109/L
8. Función hepática adecuada: bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) (para pacientes con síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤3 × LSN), aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN; Si hay metástasis hepática, permita AST, ALT≤5×LSN);
9. Función renal adecuada: creatinina ≤1,5×LSN o aclaramiento de creatinina endógena ≥50 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft Gault);
10. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de la ecocardiografía fue ≥50%.
11. No hubo evidencia de disnea en reposo y la oximetría de pulso fue >93% sin oxígeno.
12. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN y índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​× LSN;
13. Buen acceso venoso (para aféresis) y ninguna otra contraindicación para la separación de células sanguíneas;
14. Las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil deben ser negativas. Todos los sujetos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz al mismo tiempo desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 12 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no son elegibles para participar en este ensayo si cumplen alguna de las siguientes condiciones:

1. Uso previo de cualquier producto de células T con CAR u otra terapia con células T genéticamente modificadas;
2. Pacientes que tienen antecedentes de células madre alogénicas o de trasplante de órganos sólidos o que están en espera de un trasplante de órganos;
3. A los pacientes con infección activa aguda o no controlada que actualmente requieren terapia antiinfecciosa intravenosa y a los pacientes que toman antibióticos para prevenir la infección se les debe permitir participar en el estudio a discreción del investigador;
4. Hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B positivo y ADN de la hepatitis B >103 copias/mL o >200 UI/mL), hepatitis C activa (anticuerpos de la hepatitis C positivos y ARN positivo); Infección por sífilis activa (RPR o TRUst positiva), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH positiva);
5. Pacientes con niveles bajos de sodio y/o hipopotasemia con sodio en sangre <125 mmol/L y/o potasio en sangre <3,5 mmol/L (a menos que se requiera suplementos de sodio y/o potasio antes de participar en el estudio para restaurar el sodio y/o potasio en sangre por encima de este nivel). );
6. Los resultados de las imágenes mostraron que la proporción de hígado reemplazado por tumor fue ≥50%;
7. Hubo un derrame en el tercer espacio clínicamente incontrolable, que el investigador consideró no apto para su inclusión;
8. Recibió previamente terapia anti-CD70;
9. Recibir medicación esteroide sistémica continua (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalente de otras hormonas) dentro de los 14 días posteriores a la preaféresis o 3 días antes de la terapia celular, excepto por el uso reciente o actual de esteroides tópicos;
10. La toxicidad de la terapia antitumoral anterior no se ha recuperado (>CTCAE versión 5.0 Grado 1), excepto alopecia, pigmentación y otros eventos tolerables según lo determine el investigador o anomalías de laboratorio permitidas según el protocolo;

11. El período de elución de la terapia antitumoral preafermática cumplió con los siguientes requisitos:

    • ≦2 semanas o 5 vidas medias de quimioterapia, terapia dirigida a moléculas pequeñas, radioterapia, terapia endocrina, terapia inmunomoduladora y medicina china con indicaciones antitumorales.
    • ≦4 semanas de terapia macromolecular dirigida e inmunoterapia
    • ≦4 semanas de vacuna antitumoral
    • ≦4 semanas de medicación/terapia en investigación
12. Coaparición previa o actual de otras neoplasias malignas (distintas del carcinoma de células basales de piel, carcinoma in situ de mama/cuello uterino y otras neoplasias malignas que se han curado o están libres de enfermedad y no han sido tratadas en los últimos cinco años) ;
13. Historia previa de tumores primarios o secundarios del sistema nervioso central (SNC) (excepto estable ≥4 semanas después del tratamiento, sin signos actuales relacionados con el SNC y sin control de medicamentos ≥14 días);
14. Pacientes con otras enfermedades del sistema nervioso central (como convulsiones, hemorragia cerebral, demencia, etc.) que, según los investigadores, pueden afectar la seguridad de los sujetos;
15. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥150 MMHG y/o presión arterial diastólica ≥95 mmHg después del tratamiento estándar), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III de la New York Heart Association o superior, o anomalías significativas en el ECG, arritmias graves que requieren tratamiento y un antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio;
16. Los investigadores no consideraron aptos para su inclusión a los pacientes con enfermedades respiratorias graves, como enfermedad pulmonar intersticial, tuberculosis pulmonar activa y pacientes que han recibido radioterapia extensa en el pulmón;
17. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas o pasadas con posibilidad de recurrencia (p. ej. lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, etc.), excepto diabetes tipo 1, hipotiroidismo que requiere terapia de reemplazo hormonal, enfermedades de la piel sin tratamiento sistémico (p. ej. vitiligo, psoriasis o alopecia);
18. A juicio del investigador, cualquier enfermedad sistémica grave o incontrolable, comorbiditis sistémica, otra comorbiditis grave (como el síndrome de células hemofágicas, etc.) o condiciones especiales del tumor pueden hacer que el paciente no sea apto para ingresar al estudio o afectar el cumplimiento del protocolo, o interferir significativamente con la evaluación correcta de la seguridad, toxicidad y eficacia de los medicamentos en investigación;
19. Tuvo alguna cirugía mayor (que no sea laparotomía exploratoria o exploración laparoscópica) o traumatismo grave dentro de las 4 semanas previas a la aféresis, tuvo una cirugía mayor programada durante la observación DLT o no se había recuperado completamente de ningún procedimiento invasivo previo;
20. Pacientes que sean alérgicos o intolerantes a los agentes antisepsia que puedan usarse durante el estudio o a los medicamentos que sean apropiados para el tratamiento del RSC, incluidos, entre otros, fludarabina y ciclofosfamida o toluzumab; Se sabe que es alérgico a los ingredientes anti-CD70-CAR-T; O tiene antecedentes de alergias graves, como shock anafiláctico;
21. Mujeres que estén embarazadas, que planeen quedar embarazadas durante el ensayo o que estén amamantando;
22. Pacientes que el investigador considere que no pueden o no quieren cumplir con los protocolos clínicos;
23. Personas involucradas en la planificación y ejecución de la investigación.