Anti-CD70-CAR-T celleinjektion til behandling af lokalt avancerede eller recidiverende/metastatiske CD70+ inoperable nyreceller

Inklusionskriterier:

1. Forstå og underskrive informeret samtykke og deltage frivilligt i klinisk forskning;
2. Alder ≥18 og <70 år, køn er ikke begrænset;
3. Histopatologisk eller cytologisk bekræftet avanceret malignt nyrecellecarcinom af CD70+ med mindst VEGFR-målrettet terapi og en immunkontrolpunktsterapi (enten kombinationsterapi eller sekventiel terapi);
4. Mindst én målbar læsion med en maksimal diameter på mindre end 6 cm i henhold til RECIST 1.1;
5. Forventet overlevelse ≥12 uger;
6. ECOG-score ≤2 point;

7. Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion og har ikke modtaget blodtransfusion eller cellevækstfaktorterapi inden for 7 dage før den hæmatologiske evaluering i løbet af screeningsperioden (2 ugers interval er påkrævet for dem, der får langtidsvirkende midler såsom PEG-rhG-CSF, hvilket gør det muligt at brug af rekombinant erythropoietin):

   • Neutrofil absolut værdi ≥1,5×109/L
   • Hæmoglobin ≥80g/L
   • Blodplader ≥75×109/L
   • Lymfocytter (ALC) ≥0,3×109/L
8. Tilstrækkelig leverfunktion: total bilirubin i serum ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN) (for patienter med Gilbert syndrom, total bilirubin ≤3×ULN), aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Hvis der er levermetastase, tillad ASAT, ALT≤5×ULN);
9. Tilstrækkelig nyrefunktion: kreatinin ≤1,5×ULN eller endogen kreatininclearance ≥50 ml/min (ved brug af Cockcroft Gault-formel);
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) af ekkokardiografi var ≥50 %.
11. Der var ingen tegn på dyspnø i hvile, og pulsoximetri var >93 % uden oxygen.
12. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN og International normalized ratio (INR) ≤1,5×ULN;
13. God venøs adgang (til aferese) og ingen andre kontraindikationer for adskillelse af blodceller;
14. Graviditetstests for kvinder i den fødedygtige alder skal være negative. Alle forsøgspersoner skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 12 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

Patienter er ikke berettiget til at deltage i dette forsøg, hvis de opfylder en af ​​følgende betingelser:

1. Tidligere brug af CAR T-celleprodukter eller anden genetisk modificeret T-celleterapi;
2. Patienter, der har en historie med allogene stamceller eller solid organtransplantation eller venter på organtransplantation;
3. Patienter med akut eller ukontrolleret aktiv infektion, som i øjeblikket kræver intravenøs anti-infektionsbehandling, og patienter, der tager antibiotika for at forhindre infektion, bør have lov til at deltage i undersøgelsen efter investigatorens skøn;
4. Aktiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen positiv og hepatitis B DNA >103 kopier/ml eller >200IU/ml), aktiv hepatitis C (hepatitis C antistof positiv og RNA positiv); Aktiv syfilisinfektion (RPR eller TRUst-positiv), human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-positiv);
5. Patienter med lavt natrium- og/eller hypokaliæmi med blodnatrium <125mmol/L og/eller blodkalium <3,5mmol/L (medmindre natrium- og/eller kaliumtilskud er påkrævet inden studiedeltagelse for at genoprette blodnatrium og/eller kalium over dette niveau );
6. Billeddiagnostiske resultater viste, at andelen af ​​lever erstattet af tumor var ≥50%;
7. Der var klinisk ukontrollerbar tredje rum effusion, som blev vurderet af forskeren ikke egnet til inklusion;
8. Tidligere modtaget anti-CD70 terapi;
9. Modtagelse af kontinuerlig systemisk steroidmedicin (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende dosis af andre hormoner) inden for 14 dage efter præaferese eller 3 dage før cellebehandling, undtagen for nylig eller aktuel topisk steroidbrug;
10. Toksicitet fra tidligere antitumorbehandling er ikke genoprettet (>CTCAE version 5.0 Grad 1), bortset fra alopeci, pigmentering og andre tolerable hændelser som bestemt af investigator eller laboratorieabnormaliteter tilladt i henhold til protokollen;

11. Den eluerende periode med præafermativ antitumorterapi opfyldte følgende krav:

    • ≦2 uger eller 5 halveringstider med kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler, strålebehandling, endokrin terapi, immunmodulerende terapi og kinesisk medicin med antitumorindikationer
    • ≦4 ugers makromolekylær målrettet terapi og immunterapi
    • ≦4 ugers antitumorvaccine
    • ≦4 ugers forsøgsmedicin/terapi
12. Tidligere eller aktuel samtidig forekomst af andre maligne sygdomme (bortset fra basalcellekarcinom i huden, carcinom in situ i brystet/livmoderhalsen og andre maligne sygdomme, der er helbredt eller fri for sygdom og ikke er blevet behandlet inden for de seneste fem år) ;
13. Tidligere primære eller sekundære tumorer i centralnervesystemet (CNS) (undtagen stabil ≥4 uger efter behandling, ingen aktuelle CNS-relaterede tegn og ingen lægemiddelkontrol ≥14 dage);
14. Patienter med andre sygdomme i centralnervesystemet (såsom kramper, hjerneblødninger, demens osv.), som forskere har vurderet kan påvirke forsøgspersonernes sikkerhed;
15. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥150 MMHG og/eller diastolisk blodtryk ≥95mmHg efter standardbehandling), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association grad III eller højere, eller signifikante abnormiteter på EKG, svære arytmier, der kræver behandling og en anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af studieterapi;
16. Patienter med alvorlige luftvejssygdomme, såsom interstitiel lungesygdom, aktiv lungetuberkulose og patienter, der har modtaget omfattende strålebehandling i lungen, blev ikke anset for egnede til inklusion af forskere;
17. Patienter med aktive eller tidligere autoimmune sygdomme med mulighed for recidiv (f. systemisk lupus erythematosus, leddegigt osv.), bortset fra type 1-diabetes, hypothyroidisme, der kræver hormonsubstitutionsbehandling, hudsygdomme uden systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopeci);
18. Efter investigatorens vurdering kan enhver alvorlig eller ukontrollerbar systemisk sygdom, systemisk comorbiditis, anden alvorlig comorbiditis (såsom hæmofagisk cellesyndrom osv.) eller særlige tilstande i tumoren gøre patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen eller påvirke protokoloverholdelse, eller væsentligt interferere med den korrekte evaluering af sikkerheden, toksiciteten og effektiviteten af ​​undersøgelseslægemidlerne;
19. Havde nogen større operation (bortset fra eksplorativ laparotomi eller laparoskopisk udforskning) eller alvorligt traume inden for 4 uger før aferese, fik planlagt en større operation under DLT-observation, eller var ikke kommet sig fuldstændigt fra nogen tidligere invasiv procedure;
20. Patienter, der er allergiske over for eller intolerante over for antisepsismidler, der kan anvendes under undersøgelsen, eller over for medicin, der er passende til behandling af CRS, herunder, men ikke begrænset til, fludarabin og cyclophosphamid eller toluzumab; Kendt for at være allergisk over for anti-CD70-CAR-T ingredienser; Eller har nogen historie med alvorlige allergier, såsom anafylaktisk shock;
21. Kvinder, der er gravide, som planlægger at blive gravide under forsøget, eller som ammer;
22. Patienter vurderet af investigator til at være ude af stand til eller uvillige til at overholde kliniske protokoller;
23. Personer involveret i planlægning og udførelse af forskningen.