Anti-CD70-CAR-T-celinjectie voor de behandeling van lokaal gevorderde of recidiverende/metastatische CD70+-inoperabele niercellen

Inclusiecriteria:

1. Begrijp en onderteken geïnformeerde toestemming en neem vrijwillig deel aan klinisch onderzoek;
2. Leeftijd ≥18 en <70 jaar, geslacht is niet beperkt;
3. Histopathologisch of cytologisch bevestigd gevorderd maligne niercelcarcinoom van CD70+ met ten minste VEGFR-gerichte therapie en een immuuncheckpoint-therapie (combinatietherapie of sequentiële therapie);
4. Minimaal één meetbare laesie met een maximale diameter kleiner dan 6 cm volgens RECIST 1.1;
5. Verwachte overleving ≥12 weken;
6. ECOG-score ≤2 punten;

7. Voldoende hematologische functie hebben en geen bloedtransfusie of celgroeifactortherapie hebben ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de hematologische evaluatie tijdens de screeningsperiode (een interval van 2 weken is vereist voor degenen die langwerkende middelen zoals PEG-rhG-CSF krijgen, waardoor de gebruik van recombinant erytropoëtine):

   • Absolute waarde van neutrofielen ≥1,5×109/l
   • Hemoglobine ≥80 g/l
   • Bloedplaatjes ≥75×109/l
   • Lymfocyten (ALC) ≥0,3×109/l
8. Adequate leverfunctie: totaal bilirubine in serum ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN) (voor patiënten met het Gilbert-syndroom, totaal bilirubine ≤3×ULN), aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5×ULN; Als er sprake is van levermetastasen, houd dan AST, ALT≤5×ULN aan);
9. Adequate nierfunctie: creatinine ≤1,5×ULN of endogene creatinineklaring ≥50 ml/min (met behulp van de Cockcroft Gault-formule);
10. De linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van echocardiografie was ≥50%.
11. Er was geen bewijs van kortademigheid in rust en de pulsoximetrie was >93% zonder zuurstof.
12. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN en internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN;
13. Goede veneuze toegang (voor aferese) en geen andere contra-indicaties voor het scheiden van bloedcellen;
14. Zwangerschapstests voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief zijn. Alle proefpersonen moeten ermee instemmen om tegelijkertijd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 12 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als ze aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

1. Eerder gebruik van CAR T-celproducten of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie;
2. Patiënten die een voorgeschiedenis hebben van allogene stamcellen of solide orgaantransplantaties of die wachten op orgaantransplantatie;
3. Patiënten met een acute of ongecontroleerde actieve infectie die momenteel intraveneuze anti-infectieuze therapie nodig hebben, en patiënten die antibiotica gebruiken om infectie te voorkomen, moeten, naar goeddunken van de onderzoeker, toestemming krijgen om aan het onderzoek deel te nemen;
4. Actieve hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen-positief en hepatitis B-DNA>103 kopieën/ml of >200IU/ml), actieve hepatitis C (hepatitis C-antilichaampositief en RNA-positief); Actieve syfilisinfectie (RPR of TRUst-positief), infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV-positief);
5. Patiënten met een laag natriumgehalte en/of hypokaliëmie met bloednatrium <125 mmol/l en/of bloedkalium <3,5 mmol/l (tenzij natrium- en/of kaliumsuppletie nodig is voorafgaand aan deelname aan het onderzoek om het natrium- en/of kaliumgehalte in het bloed boven dit niveau te herstellen );
6. Uit beeldvormingsresultaten bleek dat het percentage lever dat door tumor werd vervangen ≥50% was;
7. Er was sprake van een klinisch oncontroleerbare effusie in de derde ruimte, die door de onderzoeker niet geschikt werd geacht voor inclusie;
8. Eerder anti-CD70-therapie ontvangen;
9. Het ontvangen van continue systemische steroïde medicatie (prednison > 10 mg/dag of een equivalente dosis van andere hormonen) binnen 14 dagen na preaferese of 3 dagen vóór de celtherapie, behalve bij recent of actueel gebruik van topische steroïden;
10. De toxiciteit van eerdere antitumortherapie is niet hersteld (>CTCAE versie 5.0 graad 1), behalve alopecia, pigmentatie en andere aanvaardbare voorvallen zoals bepaald door de onderzoeker of laboratoriumafwijkingen toegestaan ​​onder het protocol;

11. De elutieperiode van preafermatieve antitumortherapie voldeed aan de volgende vereisten:

    • ≦2 weken of 5 halfwaardetijden van chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, radiotherapie, endocriene therapie, immuunmodulerende therapie en Chinese geneeskunde met antitumorindicaties
    • ≦4 weken macromoleculair gerichte therapie en immunotherapie
    • ≦4 weken antitumorvaccin
    • ≦4 weken onderzoeksmedicatie/therapie
12. Eerder of huidig ​​samen voorkomen van andere maligniteiten (anders dan basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de borst/baarmoederhals en andere maligniteiten die genezen zijn of ziektevrij zijn en de afgelopen vijf jaar niet zijn behandeld) ;
13. Voorgeschiedenis van primaire of secundaire tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) (behalve stabiel ≥4 weken na de behandeling, geen huidige CZS-gerelateerde symptomen en geen medicijncontrole ≥14 dagen);
14. Patiënten met andere ziekten van het centrale zenuwstelsel (zoals toevallen, hersenbloedingen, dementie, enz.) waarvan onderzoekers hebben geoordeeld dat ze de veiligheid van proefpersonen kunnen beïnvloeden;
15. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥150 MMHG en/of diastolische bloeddruk ≥95 mmHg na standaardbehandeling), instabiele angina, congestief hartfalen van New York Heart Association graad III of hoger, of significante afwijkingen op ECG, ernstige aritmieën die behandeling vereisen en een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoekstherapie;
16. Patiënten met ernstige luchtwegaandoeningen, zoals interstitiële longziekte, actieve longtuberculose, en patiënten die uitgebreide bestralingstherapie in de longen hebben ondergaan, werden door onderzoekers niet geschikt geacht voor opname;
17. Patiënten met actieve of vroegere auto-immuunziekten met de mogelijkheid van herhaling (bijv. systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, enz.), behalve diabetes type 1, hypothyreoïdie waarvoor hormoonsubstitutietherapie nodig is, huidziekten zonder systemische behandeling (bijv. vitiligo, psoriasis of alopecia);
18. Naar het oordeel van de onderzoeker kan elke ernstige of oncontroleerbare systemische ziekte, systemische comorbiditis, andere ernstige comorbiditis (zoals hemofagisch celsyndroom, etc.) of bijzondere omstandigheden van de tumor de patiënt ongeschikt maken om aan het onderzoek deel te nemen of de naleving van het protocol beïnvloeden, of de correcte evaluatie van de veiligheid, toxiciteit en effectiviteit van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk belemmeren;
19. Een grote operatie heeft ondergaan (anders dan verkennende laparotomie of laparoscopisch onderzoek) of een ernstig trauma heeft gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de aferese, een grote operatie heeft ondergaan tijdens DLT-observatie, of niet volledig is hersteld van een eerdere invasieve procedure;
20. Patiënten die allergisch of intolerant zijn voor antisepsismiddelen die tijdens het onderzoek kunnen worden gebruikt of voor medicijnen die geschikt zijn voor de behandeling van CRS, inclusief maar niet beperkt tot fludarabine en cyclofosfamide of toluzumab; Bekend als allergisch voor anti-CD70-CAR-T-ingrediënten; Of als u een voorgeschiedenis heeft van ernstige allergieën, zoals anafylactische shock;
21. Vrouwen die zwanger zijn, van plan zijn zwanger te worden tijdens de proef of die borstvoeding geven;
22. Patiënten die door de onderzoeker worden beoordeeld als niet in staat of bereid om te voldoen aan de klinische protocollen;
23. Personen betrokken bij de planning en uitvoering van het onderzoek.