Инъекция анти-CD70-CAR-T-клеток для лечения локально распространенных или рецидивирующих/метастатических CD70+ неоперабельных почечных клеток

Критерии включения:

1. Понимать и подписывать информированное согласие, а также добровольно участвовать в клинических исследованиях;
2. Возраст ≥18 и <70 лет, пол не ограничен;
3. Гистопатологически или цитологически подтвержденная распространенная злокачественная почечно-клеточная карцинома CD70+ с терапией, направленной как минимум на VEGFR, и терапией иммунных контрольных точек (либо комбинированная терапия, либо последовательная терапия);
4. По крайней мере, одно измеримое поражение максимальным диаметром менее 6 см согласно RECIST 1.1;
5. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
6. оценка ECOG ≤2 балла;

7. Иметь достаточную гематологическую функцию и не получать переливание крови или терапию факторами роста клеток в течение 7 дней до гематологического обследования во время периода скрининга (для тех, кто получает препараты длительного действия, такие как ПЭГ-рчГ-КСФ, требуется интервал в 2 недели, что позволяет использование рекомбинантного эритропоэтина):

   • Абсолютное значение нейтрофилов ≥1,5×109/л
   • Гемоглобин ≥80 г/л
   • Тромбоциты ≥75×109/л
   • Лимфоциты (ALC) ≥0,3×109/л
8. Адекватная функция печени: общий билирубин в сыворотке ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН) (для пациентов с синдромом Гилберта общий билирубин ≤3×ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН; Если есть метастазы в печень, разрешите АСТ, АЛТ<5×ВГН);
9. Адекватная функция почек: креатинин ≤1,5×ВГН или клиренс эндогенного креатинина ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
10. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным эхокардиографии составила ≥50%.
11. Признаков одышки в покое не было, а пульсоксиметрия составляла >93% без кислорода.
12. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН и международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН;
13. Хороший венозный доступ (для афереза) и отсутствие других противопоказаний для разделения клеток крови;
14. Тесты на беременность для женщин детородного возраста должны быть отрицательными. Все субъекты должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия до 12 месяцев после окончательного введения исследуемого препарата.

Критерии исключения:

Пациенты не имеют права участвовать в этом исследовании, если они соответствуют любому из следующих условий:

1. Предыдущее использование любых продуктов CAR Т-клеток или другой терапии генетически модифицированных Т-клеток;
2. Пациенты, которые в анамнезе перенесли аллогенные стволовые клетки или трансплантацию паренхиматозных органов или ожидают трансплантации органов;
3. Пациенты с острой или неконтролируемой активной инфекцией, которым в настоящее время требуется внутривенная противоинфекционная терапия, а также пациенты, принимающие антибиотики для предотвращения инфекции, должны быть допущены к участию в исследовании по усмотрению исследователя;
4. Активный гепатит B (положительный поверхностный антиген вируса гепатита B и ДНК вируса гепатита B>103 копий/мл или >200 МЕ/мл), активный гепатит C (положительный результат на антитела к гепатиту C и положительный результат РНК); Активная сифилисная инфекция (RPR или TRUst-положительная), инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ-положительная);
5. Пациенты с низким содержанием натрия и/или гипокалиемией с натрием в крови <125 ммоль/л и/или калием в крови <3,5 ммоль/л (если до участия в исследовании не требуются добавки натрия и/или калия для восстановления уровня натрия и/или калия в крови выше этого уровня) );
6. Результаты визуализации показали, что доля печени, замещенной опухолью, составляла ≥50%;
7. Имел место клинически неконтролируемый выпот в третьем пространстве, который, по мнению исследователя, не подходил для включения;
8. Ранее получал анти-CD70-терапию;
9. Непрерывный прием системных стероидов (преднизолон > 10 мг/день или эквивалентная доза других гормонов) в течение 14 дней после преафереза ​​или за 3 дня до клеточной терапии, за исключением недавнего или текущего местного применения стероидов;
10. Токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии не восстановилась (>CTCAE версия 5.0, степень 1), за исключением алопеции, пигментации и других переносимых явлений, определенных исследователем, или лабораторных отклонений, разрешенных протоколом;

11. Элюирующий период преафермативной противоопухолевой терапии соответствовал следующим требованиям:

    • ≦2 недели или 5 периодов полураспада химиотерапии, таргетной терапии малыми молекулами, лучевой терапии, эндокринной терапии, иммуномодулирующей терапии и китайской медицины с противоопухолевыми показаниями.
    • ≦4 недели макромолекулярной таргетной терапии и иммунотерапии
    • ≦4 недели противоопухолевой вакцины
    • ≦4 недели исследуемого лекарства/терапии
12. Предыдущее или текущее сопутствующее возникновение других злокачественных новообразований (кроме базальноклеточного рака кожи, рака in situ молочной железы/шейки матки и других злокачественных новообразований, которые были вылечены или не имеют признаков заболевания и не лечились в течение последних пяти лет) ;
13. Первичные или вторичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе (за исключением стабильного состояния в течение ≥4 недель после лечения, отсутствия текущих признаков, связанных с ЦНС, и отсутствия контроля над приемом препарата в течение ≥14 дней);
14. Пациенты с другими заболеваниями центральной нервной системы (такими как судороги, кровоизлияние в мозг, деменция и т. д.), которые, по мнению исследователей, могут повлиять на безопасность субъектов;
15. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 95 мм рт. ст. после стандартного лечения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность III степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или значительные отклонения на ЭКГ, тяжелые аритмии, требующие лечения и инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемой терапии;
16. Пациенты с тяжелыми респираторными заболеваниями, такими как интерстициальные заболевания легких, активный туберкулез легких, а также пациенты, получившие обширную лучевую терапию легких, не считались исследователями подходящими для включения;
17. Пациенты с активными или перенесенными в прошлом аутоиммунными заболеваниями с возможностью рецидива (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), за исключением сахарного диабета 1 типа, гипотиреоза, требующего заместительной гормональной терапии, кожных заболеваний без системного лечения (например, витилиго, псориаз или алопеция);
18. По мнению исследователя, любое серьезное или неконтролируемое системное заболевание, системный коморбидит, другой серьезный коморбидит (например, синдром гемофагальных клеток и т. д.) или особые состояния опухоли могут сделать пациента непригодным для участия в исследовании или повлиять на соблюдение протокола, или существенно препятствовать правильной оценке безопасности, токсичности и эффективности исследуемых лекарственных средств;
19. Была ли какая-либо серьезная операция (кроме диагностической лапаротомии или лапароскопической ревизии) или тяжелая травма в течение 4 недель до афереза, была ли запланирована серьезная операция во время наблюдения за ДЛТ или не полностью восстановился после какой-либо предыдущей инвазивной процедуры;
20. Пациенты с аллергией или непереносимостью антисептических средств, которые могут использоваться во время исследования, или препаратов, подходящих для лечения СВК, включая, помимо прочего, флударабин и циклофосфамид или толузумаб; Известна аллергия на ингредиенты анти-CD70-CAR-T; Или у вас в анамнезе были тяжелые аллергии, такие как анафилактический шок;
21. Женщины, которые беременны, планируют забеременеть во время исследования или кормят грудью;
22. Пациенты, по мнению исследователя, неспособные или не желающие соблюдать клинические протоколы;
23. Лица, участвующие в планировании и проведении исследования.