Anti-CD70-CAR-T-Zellinjektion zur Behandlung lokal fortgeschrittener oder rezidivierter/metastasierter CD70+-inoperabler Nierenzellen

Einschlusskriterien:

1. Die Einverständniserklärung verstehen und unterzeichnen sowie freiwillig an der klinischen Forschung teilnehmen;
2. Alter ≥ 18 und < 70 Jahre, Geschlecht ist nicht eingeschränkt;
3. Histopathologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes malignes Nierenzellkarzinom von CD70+ mit mindestens VEGFR-zielgerichteter Therapie und einer Immun-Checkpoint-Therapie (entweder Kombinationstherapie oder sequentielle Therapie);
4. Mindestens eine messbare Läsion mit einem maximalen Durchmesser von weniger als 6 cm gemäß RECIST 1.1;
5. Erwartetes Überleben ≥12 Wochen;
6. ECOG-Score ≤2 Punkte;

7. Sie müssen über eine ausreichende hämatologische Funktion verfügen und innerhalb von 7 Tagen vor der hämatologischen Untersuchung während des Screening-Zeitraums keine Bluttransfusion oder Zellwachstumsfaktortherapie erhalten haben (bei Patienten, die langwirksame Wirkstoffe wie PEG-rhG-CSF erhalten, ist ein Abstand von 2 Wochen erforderlich, damit die Verwendung von rekombinantem Erythropoetin):

   • Neutrophilen-Absolutwert ≥1,5×109/L
   • Hämoglobin ≥80 g/L
   • Blutplättchen ≥75×109/L
   • Lymphozyten (ALC) ≥0,3×109/L
8. Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN), Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Bei Lebermetastasen AST, ALT≤5×ULN zulassen);
9. Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5×ULN oder endogene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel);
10. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) der Echokardiographie betrug ≥50 %.
11. Es gab keine Hinweise auf Dyspnoe in Ruhe und die Pulsoximetrie betrug >93 % ohne Sauerstoff.
12. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN und International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN;
13. Guter venöser Zugang (zur Apherese) und keine weiteren Kontraindikationen für die Blutzellseparation;
14. Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter müssen negativ ausfallen. Alle Probanden müssen zustimmen, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 12 Monate nach der endgültigen Verabreichung des Studienmedikaments gleichzeitig eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

Patienten sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen, wenn sie eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Vorherige Verwendung von CAR-T-Zellprodukten oder anderen genetisch veränderten T-Zelltherapien;
2. Patienten, bei denen in der Vergangenheit allogene Stammzellen oder eine Organtransplantation durchgeführt wurden oder die auf eine Organtransplantation warten;
3. Patienten mit akuter oder unkontrollierter aktiver Infektion, die derzeit eine intravenöse antiinfektiöse Therapie benötigen, und Patienten, die Antibiotika zur Vorbeugung von Infektionen einnehmen, sollten nach Ermessen des Prüfarztes an der Studie teilnehmen dürfen;
4. Aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv und Hepatitis-B-DNA >103 Kopien/ml oder >200 IE/ml), aktive Hepatitis C (Hepatitis-C-Antikörper-positiv und RNA-positiv); Aktive Syphilis-Infektion (RPR- oder TRUst-positiv), Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-positiv);
5. Patienten mit niedrigem Natriumgehalt und/oder Hypokaliämie mit Blutnatrium < 125 mmol/L und/oder Blutkalium < 3,5 mmol/L (es sei denn, vor der Studienteilnahme ist eine Natrium- und/oder Kaliumergänzung erforderlich, um den Natrium- und/oder Kaliumspiegel im Blut über diesem Wert wiederherzustellen). );
6. Bildgebende Ergebnisse zeigten, dass der Anteil der durch Tumor ersetzten Leber ≥ 50 % betrug;
7. Es gab einen klinisch unkontrollierbaren Erguss im dritten Raum, der nach Ansicht des Forschers nicht für die Aufnahme geeignet war;
8. Zuvor eine Anti-CD70-Therapie erhalten;
9. Kontinuierliche systemische Steroidmedikation (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis anderer Hormone) innerhalb von 14 Tagen nach der Präapherese oder 3 Tage vor der Zelltherapie, mit Ausnahme der kürzlich erfolgten oder aktuellen topischen Steroidanwendung;
10. Die Toxizität einer früheren Antitumortherapie hat sich nicht erholt (>CTCAE Version 5.0 Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie, Pigmentierung und anderen tolerierbaren Ereignissen, die vom Prüfarzt festgestellt wurden, oder Laboranomalien, die gemäß dem Protokoll zulässig sind;

11. Die Elutionsdauer der präaphermativen Antitumortherapie erfüllte folgende Anforderungen:

    • ≦2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten von Chemotherapie, gezielter Therapie mit kleinen Molekülen, Strahlentherapie, endokriner Therapie, immunmodulatorischer Therapie und chinesischer Medizin mit Antitumor-Indikationen
    • ≦4 Wochen makromolekulare gezielte Therapie und Immuntherapie
    • ≦4 Wochen Antitumorimpfung
    • ≦4 Wochen Prüfmedikation/-therapie
12. Früheres oder aktuelles gleichzeitiges Auftreten anderer bösartiger Erkrankungen (außer Basalzellkarzinomen der Haut, Carcinoma in situ der Brust/des Gebärmutterhalses und anderen bösartigen Erkrankungen, die geheilt oder krankheitsfrei sind und in den letzten fünf Jahren nicht behandelt wurden) ;
13. Vorgeschichte von primären oder sekundären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) (außer stabil ≥4 Wochen nach der Behandlung, keine aktuellen ZNS-bedingten Anzeichen und keine Arzneimittelkontrolle ≥14 Tage);
14. Patienten mit anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems (wie Krampfanfälle, Hirnblutungen, Demenz usw.), die nach Einschätzung von Forschern die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen können;
15. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 MMHG und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mmHg nach Standardbehandlung), instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz vom Grad III oder höher der New York Heart Association oder signifikante Anomalien im EKG, schwere Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern und a Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie;
16. Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen wie interstitielle Lungenerkrankung, aktive Lungentuberkulose und Patienten, die eine umfassende Strahlentherapie in der Lunge erhalten haben, wurden von den Forschern als nicht geeignet für die Aufnahme angesehen;
17. Patienten mit aktiven oder vergangenen Autoimmunerkrankungen mit der Möglichkeit eines erneuten Auftretens (z. B. systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis usw.), außer Typ-1-Diabetes, Hypothyreose, die eine Hormonersatztherapie erfordert, Hauterkrankungen ohne systemische Behandlung (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie);
18. Nach Einschätzung des Prüfers kann jede schwerwiegende oder unkontrollierbare systemische Erkrankung, systemische Komorbiditis, andere schwerwiegende Komorbiditis (wie das hämophagische Zellsyndrom usw.) oder ein besonderer Zustand des Tumors den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder die korrekte Bewertung der Sicherheit, Toxizität und Wirksamkeit der Prüfpräparate erheblich beeinträchtigen;
19. Hatte innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese eine größere Operation (außer explorativer Laparotomie oder laparoskopischer Untersuchung) oder ein schweres Trauma, war während der DLT-Beobachtung eine größere Operation geplant oder hatte sich von einem früheren invasiven Eingriff nicht vollständig erholt;
20. Patienten, die allergisch gegen oder intolerant gegenüber Antisepsismitteln sind, die während der Studie verwendet werden können, oder gegenüber Medikamenten, die für die Behandlung von CRS geeignet sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fludarabin und Cyclophosphamid oder Toluzumab; Bekanntermaßen allergisch gegen Anti-CD70-CAR-T-Inhaltsstoffe; Oder Sie haben in der Vergangenheit schwere Allergien, wie z. B. einen anaphylaktischen Schock;
21. Frauen, die schwanger sind, während der Studie schwanger werden möchten oder stillen;
22. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht in der Lage oder nicht willens sind, die klinischen Protokolle einzuhalten;
23. Personen, die an der Planung und Durchführung der Forschung beteiligt sind.