Injeção de células anti-CD70-CAR-T para o tratamento de células renais CD70+ inoperáveis ​​localmente avançadas ou recidivantes/metastáticas

Critérios de inclusão:

1. Compreender e assinar o consentimento informado e participar voluntariamente em pesquisas clínicas;
2. Idade ≥18 e <70 anos, o sexo não é limitado;
3. Carcinoma de células renais maligno avançado confirmado histopatologicamente ou citologicamente de CD70+ com pelo menos terapia direcionada a VEGFR e uma terapia de ponto de controle imunológico (terapia combinada ou terapia sequencial);
4. Pelo menos uma lesão mensurável com diâmetro máximo inferior a 6 cm de acordo com RECIST 1.1;
5. Sobrevida esperada ≥12 semanas;
6. Pontuação ECOG ≤2 pontos;

7. Ter função hematológica suficiente e não ter recebido transfusão de sangue ou terapia com fator de crescimento celular nos 7 dias anteriores à avaliação hematológica durante o período de triagem (é necessário um intervalo de 2 semanas para aqueles que recebem agentes de ação prolongada, como PEG-rhG-CSF, permitindo o uso de eritropoetina recombinante):

   • Valor absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L
   • Hemoglobina ≥80g/L
   • Plaquetas ≥75×109/L
   • Linfócitos (ALC) ≥0,3×109/L
8. Função hepática adequada: bilirrubina total sérica ≤1,5× limite superior do normal (ULN) (para pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤3×ULN), aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Se houver metástase hepática, permitir AST, ALT≤5×ULN);
9. Função renal adequada: creatinina ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina endógena ≥50 mL/min (usando fórmula de Cockcroft Gault);
10. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) da ecocardiografia foi ≥50%.
11. Não houve evidência de dispneia em repouso e a oximetria de pulso foi >93% sem oxigênio.
12. Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×ULN e razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN;
13. Bom acesso venoso (para aférese) e sem outras contraindicações para separação de células sanguíneas;
14. Os testes de gravidez para mulheres em idade fértil devem ser negativos. Todos os sujeitos devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 12 meses após a administração final do medicamento do estudo.

Critérios de exclusão:

Os pacientes não são elegíveis para participar deste estudo se atenderem a qualquer uma das seguintes condições:

1. Uso prévio de qualquer produto de células T CAR ou outra terapia com células T geneticamente modificadas;
2. Pacientes com histórico de células-tronco alogênicas ou transplante de órgãos sólidos ou que aguardam transplante de órgãos;
3. Pacientes com infecção aguda ou ativa não controlada que atualmente necessitam de terapia anti-infecciosa intravenosa e pacientes que tomam antibióticos para prevenir infecções devem ser autorizados a participar do estudo, a critério do investigador;
4. Hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B positivo e DNA da hepatite B>103 cópias /mL ou>200IU/mL), hepatite C ativa (anticorpo da hepatite C positivo e RNA positivo); Infecção ativa por sífilis (RPR ou TRUst-positivo), infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (HIV positivo);
5. Pacientes com baixo teor de sódio e/ou hipocalemia com sódio no sangue <125mmol/L e/ou potássio no sangue <3,5mmol/L (a menos que seja necessária suplementação de sódio e/ou potássio antes da participação no estudo para restaurar sódio e/ou potássio no sangue acima deste nível );
6. Os resultados de imagem mostraram que a proporção de fígado substituído por tumor foi ≥50%;
7. Houve derrame no terceiro espaço clinicamente incontrolável, que foi considerado pelo pesquisador não adequado para inclusão;
8. Recebeu anteriormente terapia anti-CD70;
9. Receber medicação esteroide sistêmica contínua (prednisona > 10 mg/dia ou dose equivalente de outros hormônios) dentro de 14 dias após a pré-aférese ou 3 dias antes da terapia celular, exceto para uso recente ou atual de esteroides tópicos;
10. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não foi recuperada (> CTCAE versão 5.0 Grau 1), exceto para alopecia, pigmentação e outros eventos toleráveis, conforme determinado pelo investigador ou anormalidades laboratoriais permitidas pelo protocolo;

11. O período de eluição da terapia antitumoral pré-afirmativa atendeu aos seguintes requisitos:

    • ≦2 semanas ou 5 meias-vidas de quimioterapia, terapia direcionada a moléculas pequenas, radioterapia, terapia endócrina, terapia imunomoduladora e medicina chinesa com indicações antitumorais
    • ≦4 semanas de terapia direcionada macromolecular e imunoterapia
    • ≦4 semanas de vacina antitumoral
    • ≦4 semanas de medicação/terapia experimental
12. Coocorrência anterior ou atual de outras doenças malignas (exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma in situ da mama/colo do útero e outras doenças malignas que foram curadas ou estão livres de doença e não foram tratadas nos últimos cinco anos) ;
13. História prévia de tumores primários ou secundários do sistema nervoso central (SNC) (exceto estável ≥4 semanas após o tratamento, sem sinais atuais relacionados ao SNC e sem controle medicamentoso ≥14 dias);
14. Pacientes com outras doenças do sistema nervoso central (como convulsões, hemorragia cerebral, demência, etc.) que os pesquisadores consideraram que podem afetar a segurança dos indivíduos;
15. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥150 MMHG e/ou pressão arterial diastólica ≥95mmHg após tratamento padrão), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva de grau III ou superior da New York Heart Association, ou anormalidades significativas no ECG, arritmias graves que requerem tratamento e história de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início da terapia do estudo;
16. Pacientes com doenças respiratórias graves, como doença pulmonar intersticial, tuberculose pulmonar ativa e pacientes que receberam radioterapia extensa no pulmão, não foram considerados adequados para inclusão pelos pesquisadores;
17. Pacientes com doenças autoimunes ativas ou passadas com possibilidade de recorrência (por ex. lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, etc.), exceto diabetes tipo 1, hipotireoidismo que requer terapia de reposição hormonal, doenças de pele sem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase ou alopecia);
18. Na opinião do investigador, qualquer doença sistêmica grave ou incontrolável, comorbidade sistêmica, outras comorbidades graves (como síndrome de células hemofágicas, etc.) ou condições especiais do tumor podem tornar o paciente inapto para entrar no estudo ou afetar a adesão ao protocolo, ou interferir significativamente na avaliação correta da segurança, toxicidade e eficácia dos medicamentos sob investigação;
19. Teve alguma cirurgia de grande porte (exceto laparotomia exploradora ou exploração laparoscópica) ou trauma grave nas 4 semanas anteriores à aférese, teve uma grande cirurgia agendada durante a observação DLT ou não se recuperou totalmente de qualquer procedimento invasivo anterior;
20. Pacientes alérgicos ou intolerantes a agentes antissepsia que possam ser usados ​​durante o estudo ou a medicamentos apropriados para o tratamento da RSC, incluindo, mas não se limitando a, fludarabina e ciclofosfamida ou toluzumabe; Conhecido por ser alérgico a ingredientes anti-CD70-CAR-T; Ou ter histórico de alergias graves, como choque anafilático;
21. Mulheres grávidas, que planeiam engravidar durante o ensaio ou que estejam a amamentar;
22. Pacientes considerados pelo investigador como incapazes ou não dispostos a cumprir os protocolos clínicos;
23. Pessoas envolvidas no planejamento e execução da pesquisa.