Anti-CD70-CAR-T celleinjeksjon for behandling av lokalt avanserte eller residiverende/metastatiske CD70+ inoperable nyreceller

Inkluderingskriterier:

1. Forstå og signere informert samtykke, og delta frivillig i klinisk forskning;
2. Alder ≥18 og <70 år, kjønn er ikke begrenset;
3. Histopatologisk eller cytologisk bekreftet avansert malignt nyrecellekarsinom av CD70+ med minst VEGFR-målrettet terapi og en immunsjekkpunktterapi (enten kombinasjonsterapi eller sekvensiell terapi);
4. Minst én målbar lesjon med en maksimal diameter på mindre enn 6 cm i henhold til RECIST 1.1;
5. Forventet overlevelse ≥12 uker;
6. ECOG-score ≤2 poeng;

7. Ha tilstrekkelig hematologisk funksjon og har ikke mottatt blodtransfusjon eller cellevekstfaktorbehandling innen 7 dager før den hematologiske evalueringen i løpet av screeningsperioden (2 ukers intervall er nødvendig for de som får langtidsvirkende midler som PEG-rhG-CSF, noe som gjør at bruk av rekombinant erytropoietin):

   • Nøytrofil absolutt verdi ≥1,5×109/L
   • Hemoglobin ≥80g/L
   • Blodplater ≥75×109/L
   • Lymfocytter (ALC) ≥0,3×109/L
8. Tilstrekkelig leverfunksjon: total bilirubin i serum ≤1,5× øvre normalgrense (ULN) (for pasienter med Gilbert syndrom, total bilirubin ≤3×ULN), aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; Hvis det er levermetastaser, tillat ASAT, ALT≤5×ULN);
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon: kreatinin ≤1,5×ULN eller endogen kreatininclearance ≥50 ml/min (ved bruk av Cockcroft Gault-formel);
10. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) av ekkokardiografi var ≥50 %.
11. Det var ingen tegn på dyspné i hvile og pulsoksymetri var >93 % uten oksygen.
12. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN og International normalized ratio (INR) ≤1,5×ULN;
13. God venøs tilgang (for aferese) og ingen andre kontraindikasjoner for separasjon av blodceller;
14. Graviditetstester for kvinner i fertil alder skal være negative. Alle forsøkspersoner må samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode samtidig fra tidspunktet for signering av det informerte samtykket til 12 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter er ikke kvalifisert til å delta i denne studien hvis de oppfyller noen av følgende betingelser:

1. Tidligere bruk av CAR T-celleprodukter eller annen genetisk modifisert T-celleterapi;
2. Pasienter som har en historie med allogene stamceller eller solid organtransplantasjon eller venter på organtransplantasjon;
3. Pasienter med akutt eller ukontrollert aktiv infeksjon som for øyeblikket krever intravenøs anti-infeksjonsbehandling, og pasienter som tar antibiotika for å forhindre infeksjon, bør få delta i studien etter etterforskerens skjønn;
4. Aktiv hepatitt B (hepatitt B overflateantigenpositiv og hepatitt B-DNA>103 kopier/ml eller >200IU/ml), aktiv hepatitt C (hepatitt C-antistoffpositiv og RNA-positiv); Aktiv syfilisinfeksjon (RPR eller TRUst-positiv), humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV-positiv);
5. Pasienter med lavt natrium og/eller hypokalemi med blodnatrium <125mmol/L og/eller blodkalium <3,5mmol/L (med mindre natrium- og/eller kaliumtilskudd er nødvendig før studiedeltakelse for å gjenopprette blodnatrium og/eller kalium over dette nivået );
6. Bilderesultater viste at andelen lever erstattet av tumor var ≥50 %;
7. Det var klinisk ukontrollerbar tredje plass effusjon, som ble bedømt av forskeren ikke egnet for inkludering;
8. Tidligere mottatt anti-CD70 terapi;
9. Kontinuerlig systemisk steroidmedisinering (prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende dose av andre hormoner) innen 14 dager etter preaferese eller 3 dager før cellebehandling, bortsett fra nylig eller nåværende topisk steroidbruk;
10. Toksisitet fra tidligere antitumorbehandling har ikke gjenopprettet seg (>CTCAE versjon 5.0 Grad 1), bortsett fra alopecia, pigmentering og andre tolerable hendelser som bestemt av utrederen eller laboratorieavvik tillatt i henhold til protokollen;

11. Den eluerende perioden med preafermativ antitumorterapi oppfylte følgende krav:

    • ≦2 uker eller 5 halveringstider med kjemoterapi, småmolekylær målrettet terapi, strålebehandling, endokrin terapi, immunmodulerende terapi og kinesisk medisin med antitumorindikasjoner
    • ≦4 uker med makromolekylær målrettet terapi og immunterapi
    • ≦4 uker med antitumorvaksine
    • ≦4 uker med undersøkelsesmedisin/terapi
12. Tidligere eller nåværende samtidig forekomst av andre maligne sykdommer (annet enn basalcellekarsinom i huden, karsinom in situ i bryst/livmorhals og andre maligne sykdommer som er helbredet eller fri for sykdom og ikke har blitt behandlet de siste fem årene) ;
13. Tidligere historie med primære eller sekundære svulster i sentralnervesystemet (CNS) (unntatt stabile ≥4 uker etter behandling, ingen aktuelle CNS-relaterte tegn og ingen legemiddelkontroll ≥14 dager);
14. Pasienter med andre sykdommer i sentralnervesystemet (som anfall, hjerneblødning, demens osv.) som forskere har vurdert kan påvirke sikkerheten til forsøkspersonene;
15. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥150 MMHG og/eller diastolisk blodtrykk ≥95mmHg etter standardbehandling), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association grad III eller høyere, eller betydelige abnormiteter på EKG, Alvorlige arytmier som krever behandling og en historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studieterapi;
16. Pasienter med alvorlige luftveissykdommer, som interstitiell lungesykdom, aktiv lungetuberkulose og pasienter som har fått omfattende strålebehandling i lungen, ble ikke ansett som egnet for inkludering av forskere;
17. Pasienter med aktive eller tidligere autoimmune sykdommer med mulighet for tilbakefall (f. systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, etc.), bortsett fra type 1 diabetes, hypotyreose som krever hormonbehandling, hudsykdommer uten systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopecia);
18. Etter etterforskerens vurdering kan enhver alvorlig eller ukontrollerbar systemisk sykdom, systemisk komorbiditt, annen alvorlig komorbiditt (som hemofagisk cellesyndrom, etc.), eller spesielle tilstander ved svulsten gjøre pasienten uegnet til å delta i studien eller påvirke protokolloverholdelse, eller betydelig forstyrre den korrekte evalueringen av sikkerheten, toksisiteten og effektiviteten til undersøkelsesmedisinene;
19. Hadde noen større operasjoner (annet enn eksplorativ laparotomi eller laparoskopisk utforskning) eller alvorlig traume innen 4 uker før aferese, hadde planlagt en større operasjon under DLT-observasjon, eller hadde ikke kommet seg helt etter noen tidligere invasiv prosedyre;
20. Pasienter som er allergiske mot eller intolerante mot antisepsismidler som kan brukes under studien eller mot medisiner som er passende for behandling av CRS, inkludert, men ikke begrenset til, fludarabin og cyklofosfamid eller toluzumab; Kjent for å være allergisk mot anti-CD70-CAR-T ingredienser; Eller har noen historie med alvorlige allergier, for eksempel anafylaktisk sjokk;
21. Kvinner som er gravide, som planlegger å bli gravide under forsøket, eller som ammer;
22. Pasienter som av etterforskeren vurderes å være ute av stand til eller villige til å overholde kliniske protokoller;
23. Personer involvert i planlegging og gjennomføring av forskningen.