Tasquinimod u pacientů s myelofibrózou refrakterní nebo netolerantní k inhibici JAK2 (HOVON 172 MF)

Kritéria zahrnutí:

• Diagnostika PMF nebo Post-PV MF nebo Post-ET MF na základě biopsie kostní dřeně (BM) ne starší než 6 měsíců, podle Světové zdravotnické organizace z roku 2016.
• Nereagující nebo netolerantní k léčbě schváleným inhibitorem JAK nebo nezpůsobilé k léčbě inhibitorem JAK.
• MF klasifikovaná jako středně pokročilá-1 se symptomy souvisejícími s onemocněním (např. symptomatická splenomegalie), střední-2 nebo vysoce rizikové podle Dynamic International Prognostic Scoring System Plus
• Slezina ≥5 cm pod žeberním okrajem, měřeno palpací.
• Věk ≥18 let.
• Počet blastů v periferní krvi < 10 %.
• Stav výkonnosti WHO/ECOG 0, 1 nebo 2.
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.
• Negativní těhotenský test při vstupu do studie pro ženy ve fertilním věku. Ženy ve fertilním věku a sexuálně aktivní muži musí být ochotni a schopni používat vysoce účinné metody antikoncepce během léčby a po dobu 4 měsíců a 6 měsíců po ukončení studie.
• Pacient je schopen dát informovaný souhlas.
• Písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti způsobilí pro transplantaci krvetvorných buněk (vhodný kandidát a vhodný dárce je k dispozici).
• Splenektomie.
• Ozáření sleziny během posledních 6 měsíců.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.

• Následující laboratorní hodnoty do 14 dnů před registrací:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) <0,5 x 109/l bez podpory G-CSF
  • Počet krevních destiček <25 x 109/l bez transfuze krevních destiček
  • Sérový kreatinin >1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo GFR <30 ml/min
  • Sérová amyláza a lipáza >1,5 x ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≥2,5 x ULN
  • Celkový bilirubin > 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN), pokud zvýšený bilirubin není způsoben nekonjugovanou hyperbilirubinémií z Gilbertova syndromu nebo souvisí s MF
• Známá aktivní (akutní nebo chronická) hepatitida A, B nebo C; a přenašeči hepatitidy B a C, HIV.
• Chronické onemocnění jater v anamnéze (např. chronické alkoholické onemocnění jater, autoimunitní hepatitida, sklerotizující cholangitida, primární biliární cirhóza, hemachromatóza).
• Pacienti s jakýmikoli jinými předchozími malignitami nejsou způsobilí, s výjimkou následujících případů: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku nebo jiná rakovina, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň 5 let.
• Nedostatek úplného zotavení (tj. na CTCAE stupeň 1 nebo předchozí výchozí stav) z klinicky významných nežádoucích účinků předchozí chemoterapie (příklady nežádoucích účinků, které nejsou klinicky významné, zahrnují alopecii a lymfopenii).
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci tasquinimodu (např. ulcerózní onemocnění, pankreatitida, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
• Důkazy o závažném nebo aktuálně nekontrolovaném kardiovaskulárním stavu (např. srdeční amyloidóza, plicní embolie, angina pectoris, hypertenze, onemocnění periferních cév, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV klasifikace NYHA (příloha F), srdeční arytmie, akutní koronární syndrom, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, velké krvácení, intrakraniální krvácení, přechodné ischemická ataka nebo klaudikace končetiny) do 6 měsíců před registrací.
• Pacienti s klinicky významnou bakteriální, plísňovou, parazitární nebo virovou infekcí, která vyžaduje terapii. Pacienti s akutní bakteriální infekcí vyžadující užívání antibiotik by měli screening/zařazení odložit, dokud nebude ukončena antibiotická terapie.
• Jakákoli chemoterapie, imunomodulační léková terapie (např. thalidomid, interferon-alfa), anagrelid, imunosupresivní léčba, kortikosteroidy >10 mg/den prednison nebo ekvivalent, nebo léčba růstovými faktory (např. erytropoetin) nebo hormony (např. androgeny, danazol) během 2 týdnů před zahájením léčby tasquinimodem; použití erytropoetinu během 28 dnů před zahájením léčby tasquinimodem. Jedinou povolenou chemoterapií bude hydroxyurea, která musí být ukončena do 1 dne před zahájením léčby tasquinimodem.
• Léčba fedratinibem během 7 dnů nebo momelotinibem během 2 dnů před zahájením léčby tasquinimodem. U ruxolitinibu není před zahájením podávání tasquinimodu vyžadována žádná vymývací perioda.
• Jakákoli hodnocená léčba MF během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
• Závažná hypersenzitivní reakce na kteroukoli složku tasquinimodu v anamnéze.
• Systémová léčba během 14 dnů před zahájením léčby tasquinimodem jakýmkoli středně silným nebo silným inhibitorem nebo středně silným nebo silným induktorem cytochromu P-3A4 (CYP3A4)
• Potřeba průběžné terapie léčivými látkami úzkého terapeutického rozsahu, které jsou metabolizovány převážně CYP3A4
• Potřeba pokračující terapie léčivými látkami úzkého terapeutického rozsahu metabolizovanými převážně CYP1A2
• Pokračující léčba antagonistou vitaminu K, pokud není INR ≤ 3,0
• Předchozí léčba tasquinimodem.
• Velká operace do 3 měsíců.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. jakékoli nekontrolované onemocnění, jako je plicní onemocnění, infekce nebo záchvatová porucha; střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, jakýkoli změněný duševní stav nebo psychiatrický stav, který by narušoval pochopení informovaného souhlasu
• Současná účast (během intervenční léčby) v jiné klinické studii.
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické a geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování.