Тасквинимод у пациентов с миелофиброзом, рефрактерным или непереносимым к ингибированию JAK2 (HOVON 172 MF)

Критерии включения:

• Диагностика ПМФ, МФ после ПВ или МФ после ЭТ на основании биопсии костного мозга (КМ) не старше 6 месяцев по данным Всемирной организации здравоохранения 2016 года.
• Рефакторивен или не переносит лечение одобренным ингибитором JAK или не имеет права на лечение ингибитором JAK.
• МФ классифицируется как промежуточный-1 с симптомами, связанными с заболеванием (например, симптоматическая спленомегалия), промежуточный-2 или высокий риск по системе динамической международной прогностической оценки Plus
• Селезенка на ≥5 см ниже реберной дуги при пальпации.
• Возраст ≥18 лет.
• Число бластов в периферической крови <10%.
• Статус эффективности ВОЗ/ECOG: 0, 1 или 2.
• Способен глотать и сохранять пероральные препараты.
• Желание и возможность соблюдать плановые посещения, план лечения и лабораторные исследования.
• Отрицательный тест на беременность при включении в исследование для женщин детородного возраста. Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны быть готовы и иметь возможность использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения, а также в течение 4 и 6 месяцев соответственно после исследуемого лечения.
• Пациент способен дать информированное согласие.
• Письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

• Пациенты, подходящие для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (доступен подходящий кандидат и подходящий донор).
• Спленэктомия.
• Облучение селезенки в течение последних 6 мес.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток.

• Следующие лабораторные показатели в течение 14 дней до регистрации:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) <0,5 x 109/л без поддержки G-CSF
  • Количество тромбоцитов <25 x 109/л без переливания тромбоцитов
  • Креатинин сыворотки >1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или СКФ <30 мл/мин.
  • Сывороточная амилаза и липаза >1,5 x ВГН
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≥2,5 x ВГН
  • Общий билирубин >1,5 раза превышает верхнюю границу нормального диапазона (ВГН), за исключением случаев, когда повышенный билирубин обусловлен неконъюгированной гипербилирубинемией при синдроме Жильбера или связан с МФ.
• Известный активный (острый или хронический) гепатит А, В или С; и носители гепатита B и C, ВИЧ.
• Хронические заболевания печени в анамнезе (например, хронические алкогольные заболевания печени, аутоиммунный гепатит, склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз печени, гемахроматоз).
• Пациенты с любыми другими предшествующими злокачественными новообразованиями не имеют права на участие, за исключением следующих: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ или другой рак, от которого у субъекта не было заболевания в течение как минимум 5 лет.
• Неспособность полностью восстановиться (т. е. до уровня 1 по шкале CTCAE или предыдущего исходного уровня) от клинически значимых побочных эффектов предшествующей химиотерапии (примеры клинически незначимых побочных эффектов включают алопецию и лимфопению).
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут существенно изменить всасывание тасквинимода (например, язвенные заболевания, панкреатит, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
• Признаки тяжелого или в настоящее время неконтролируемого сердечно-сосудистого заболевания (например, сердечный амилоидоз, тромбоэмболия легочной артерии, стенокардия, гипертония, заболевания периферических сосудов, застойная сердечная недостаточность III или IV класса по классификации NYHA (приложение F), сердечная аритмия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, обширное кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние, преходящее ишемическая атака или хромота конечностей) в течение 6 месяцев до постановки на учет.
• Пациенты с клинически значимой бактериальной, грибковой, паразитарной или вирусной инфекцией, требующие терапии. Пациентам с острыми бактериальными инфекциями, требующими применения антибиотиков, следует отложить скрининг/регистрацию до завершения курса антибиотикотерапии.
• Любая химиотерапия, иммуномодулирующая лекарственная терапия (например, талидомид, интерферон-альфа), анагрелид, иммуносупрессивная терапия, кортикостероиды > 10 мг/день, преднизон или его эквивалент, или лечение факторами роста (например, эритропоэтином) или гормонами (например, андрогенами, даназолом). в течение 2 недель до начала приема тасквинимода; использование эритропоэтина в течение 28 дней до начала приема тасквинимода. Единственной разрешенной химиотерапией будет гидроксимочевина, которую следует прекратить в течение 1 дня до начала приема тасквинимода.
• Лечение федратинибом в течение 7 дней или момелотинибом в течение 2 дней до начала приема тасквинимода. Для руксолитиниба период выведения перед началом приема тасквинимода не требуется.
• Любое исследуемое лечение МФ в течение 2 недель или 5 периодов полураспада в зависимости от того, что короче.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любой компонент тасквинимода.
• Системное лечение в течение 14 дней до начала приема тасквинимода любым умеренным или сильным ингибитором или умеренным или сильным индуктором цитохрома P-3A4 (CYP3A4).
• Необходимость постоянной терапии лекарственными веществами узкого терапевтического диапазона, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4.
• Необходимость постоянной терапии лекарственными веществами узкого терапевтического диапазона, метаболизирующимися преимущественно CYP1A2.
• Продолжающееся лечение антагонистами витамина К, если МНО не превышает 3,0.
• Предыдущее лечение тасквинимодом.
• Большая операция в течение 3 месяцев.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать препятствием для участия субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например: любое неконтролируемое заболевание, такое как заболевание легких, инфекция или судорожное расстройство; кишечная непроходимость, невозможность глотать лекарства, любое изменение психического состояния или психиатрическое состояние, которое может помешать пониманию информированного согласия
• Текущее участие (во время интервенционного лечения) в другом клиническом исследовании.
• Любые психологические, семейные, социологические и географические условия, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.