Tasquinimod chez les patients atteints de myélofibrose réfractaire ou intolérante à l'inhibition de JAK2 (HOVON 172 MF)

Critères d'intégration :

• Diagnostic de PMF ou de MF post-PV ou de MF post-ET basé sur une biopsie de la moelle osseuse (BM) datant de moins de 6 mois, selon l'Organisation mondiale de la santé de 2016.
• Réfractaire ou intolérant au traitement avec un inhibiteur de JAK approuvé ou inéligible au traitement par inhibiteur de JAK.
• MF classée Intermédiaire-1 avec des symptômes liés à la maladie (par ex. splénomégalie symptomatique), intermédiaire-2 ou à risque élevé selon Dynamic International Pronostic Scoring System Plus
• Rate ≥ 5 cm sous le bord costal, tel que mesuré par palpation.
• Âge ≥18 ans.
• Numération des blastes sanguins périphériques < 10 %.
• Statut de performance OMS/ECOG de 0, 1 ou 2.
• Capable d’avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Disposé et capable de se conformer aux visites programmées, au plan de traitement et aux tests de laboratoire.
• Test de grossesse négatif à l'entrée dans l'étude pour les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent être disposés et capables d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces, pendant le traitement et pendant 4 mois et 6 mois respectivement, après le traitement à l'étude.
• Le patient est capable de donner son consentement éclairé.
• Consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

• Patients éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (un candidat approprié et un donneur approprié sont disponibles).
• Splénectomie.
• Irradiation splénique au cours des 6 derniers mois.
• Greffe allogénique préalable de cellules souches.

• Valeurs de laboratoire suivantes dans les 14 jours précédant l'enregistrement :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <0,5 x 109/L sans support G-CSF
  • Numération plaquettaire <25 x 109/L sans transfusion de plaquettes
  • Créatinine sérique > 1,5 x Limite supérieure de la normale (LSN) ou DFG < 30 ml/min
  • Amylase et lipase sériques > 1,5 x LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≥2,5 x LSN
  • Bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale (LSN), sauf si une bilirubine élevée est due à une hyperbilirubinémie non conjuguée due au syndrome de Gilbert ou liée à la MF
• Hépatite A, B ou C active (aiguë ou chronique) connue ; et porteurs de l'hépatite B et C, VIH.
• Antécédents de maladie hépatique chronique (par exemple, maladie hépatique alcoolique chronique, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante, cirrhose biliaire primitive, hémachromatose).
• Les patients présentant d'autres tumeurs malignes antérieures ne sont pas éligibles, à l'exception des éléments suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer du col de l'utérus in situ ou autre cancer dont le sujet est indemne de maladie depuis au moins 5 ans.
• Incapacité à s'être complètement rétabli (c'est-à-dire au grade 1 CTCAE ou à une ligne de base antérieure) des effets indésirables cliniquement significatifs d'une chimiothérapie antérieure (des exemples d'effets indésirables qui ne sont pas cliniquement significatifs incluent l'alopécie et la lymphopénie).
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du tasquinimod (par exemple, maladies ulcéreuses, pancréatite, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
• Preuve d'une maladie cardiovasculaire grave ou actuellement incontrôlée (par ex. amylose cardiaque, embolie pulmonaire, angine, hypertension, maladie vasculaire périphérique, insuffisance cardiaque congestive classe III ou IV de la classification NYHA (annexe F), arythmie cardiaque, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hémorragie majeure, hémorragie intracrânienne, transitoire accident ischémique ou claudication d'un membre) dans les 6 mois précédant l'enregistrement.
• Patients présentant une infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale cliniquement significative nécessitant un traitement. Les patients atteints d'infections bactériennes aiguës nécessitant l'utilisation d'antibiotiques doivent retarder le dépistage/l'inscription jusqu'à ce que le traitement antibiotique soit terminé.
• Toute chimiothérapie, traitement médicamenteux immunomodulateur (par exemple, thalidomide, interféron alpha), anagrélide, traitement immunosuppresseur, corticostéroïdes > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, ou traitement par facteur de croissance (par exemple, érythropoïétine) ou hormones (par exemple, androgènes, danazol). dans les 2 semaines précédant le début du tasquinimod ; utilisation d'érythropoïétine dans les 28 jours précédant le début du tasquinimod. La seule chimiothérapie autorisée sera l'hydroxyurée qui doit être arrêtée dans la journée précédant le début du tasquinimod.
• Traitement par fedratinib dans les 7 jours ou par momelotinib dans les 2 jours précédant le début du tasquinimod. Pour le ruxolitinib, aucune période de sevrage n'est requise avant le début du tasquinimod.
• Tout traitement expérimental contre la MF dans les 2 semaines ou 5 demi-vies selon la période la plus courte.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à l'un des composants du tasquinimod.
• Traitement systémique dans les 14 jours précédant le début du tasquinimod avec l'un des inhibiteurs modérés ou puissants, ou inducteurs modérés ou puissants du cytochrome P-3A4 (CYP3A4)
• Nécessité d'un traitement continu avec des substances médicamenteuses à marge thérapeutique étroite qui sont principalement métabolisées par le CYP3A4.
• Nécessité d'un traitement continu avec des substances médicamenteuses à marge thérapeutique étroite, métabolisées principalement par le CYP1A2.
• Traitement en cours par antagoniste de la vitamine K, sauf si l'INR est ≤ 3,0
• Traitement préalable par tasquinimod.
• Chirurgie majeure dans les 3 mois.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de respect des procédures de l'étude clinique, par ex. toute maladie incontrôlée telle qu'une maladie pulmonaire, une infection ou un trouble épileptique ; obstruction intestinale, incapacité à avaler des médicaments, toute altération de l'état mental ou problème psychiatrique qui pourrait interférer avec la compréhension du consentement éclairé
• Participation actuelle (pendant le traitement interventionnel) à un autre essai clinique.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique et géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.