Tasquinimod em pacientes com mielofibrose refratária ou intolerante à inibição de JAK2 (HOVON 172 MF)

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de PMF ou MF pós-PV ou MF pós-ET com base em uma biópsia de medula óssea (MO) não superior a 6 meses, de acordo com a Organização Mundial de Saúde de 2016.
• Refratário ou intolerante ao tratamento com um inibidor de JAK aprovado ou inelegível para tratamento com inibidor de JAK.
• MF classificada como Intermediária-1 com sintomas relacionados à doença (por ex. esplenomegalia sintomática), Intermediário-2 ou alto risco pelo Dynamic International Prognostic Scoring System Plus
• Baço ≥5 cm abaixo da margem costal medido por palpação.
• Idade ≥18 anos.
• Contagem de blastos no sangue periférico <10%.
• Status de desempenho da OMS/ECOG de 0, 1 ou 2.
• Capaz de engolir e reter medicamentos orais.
• Disposto e capaz de cumprir visitas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais.
• Teste de gravidez negativo no início do estudo para mulheres com potencial para engravidar. Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem estar dispostos e ser capazes de usar métodos contraceptivos altamente eficazes, durante o tratamento e por 4 meses e 6 meses, respectivamente, após o tratamento do estudo.
• O paciente é capaz de dar consentimento informado.
• Consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

• Pacientes elegíveis para transplante de células-tronco hematopoiéticas (candidato adequado e um doador adequado estão disponíveis).
• Esplenectomia.
• Irradiação esplênica nos últimos 6 meses.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco.

• Seguindo os valores laboratoriais nos 14 dias anteriores ao registro:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <0,5 x 109/L sem suporte de G-CSF
  • Contagem de plaquetas <25 x 109/L sem transfusão de plaquetas
  • Creatinina sérica >1,5 x Limite superior do normal (LSN) ou TFG <30 ml/min
  • Amilase e lipase séricas >1,5 x LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≥2,5 x LSN
  • Bilirrubina total >1,5 vezes o limite superior da faixa normal (LSN), a menos que a elevação da bilirrubina seja devida à hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert ou relacionada à MF
• Hepatite A, B ou C conhecidamente ativa (aguda ou crônica); e portadores de hepatite B e C, HIV.
• História prévia de doença hepática crônica (por exemplo, doença hepática alcoólica crônica, hepatite autoimune, colangite esclerosante, cirrose biliar primária, hematocromatose).
• Pacientes com quaisquer outras doenças malignas anteriores não são elegíveis, exceto os seguintes: células basais ou células escamosas tratadas adequadamente câncer de pele, câncer cervical in situ ou outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença há pelo menos 5 anos.
• Falha na recuperação total (ou seja, para grau 1 do CTCAE ou linha de base anterior) de efeitos adversos clinicamente significativos de quimioterapia anterior (exemplos de efeitos adversos que não são clinicamente significativos incluem alopecia e linfopenia).
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de tasquinimod (por exemplo, doenças ulcerativas, pancreatite, náuseas não controladas, vômitos, diarréia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
• Evidência de condição cardiovascular grave ou atualmente não controlada (por ex. amiloidose cardíaca, embolia pulmonar, angina, hipertensão, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da classificação NYHA (apêndice F), arritmia cardíaca, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hemorragia grave, hemorragia intracraniana, transitória ataque isquêmico ou claudicação de membro) nos 6 meses anteriores ao registro.
• Pacientes com infecção bacteriana, fúngica, parasitária ou viral clinicamente significativa que requer terapia. Pacientes com infecções bacterianas agudas que necessitam de uso de antibióticos devem adiar a triagem/inscrição até que o curso da terapia antibiótica seja concluído.
• Qualquer quimioterapia, terapia medicamentosa imunomoduladora (por exemplo, talidomida, interferon-alfa), anagrelida, terapia imunossupressora, corticosteroides >10 mg/dia, prednisona ou equivalente, ou tratamento com fator de crescimento (por exemplo, eritropoetina) ou hormônios (por exemplo, andrógenos, danazol) nas 2 semanas anteriores ao início do tasquinimod; uso de eritropoetina nos 28 dias anteriores ao início do tasquinimod. A única quimioterapia permitida será a hidroxiureia, que deve ser interrompida 1 dia antes do início do tasquinimod.
• Tratamento com fedratinibe dentro de 7 dias, ou momelotinibe dentro de 2 dias antes do início do tasquinimod. Para o ruxolitinib não é necessário um período de eliminação antes do início do tasquinimod.
• Qualquer tratamento experimental para MF dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer componente do tasquinimod.
• Tratamento sistémico nos 14 dias anteriores ao início do tasquinimod com qualquer um dos inibidores moderados ou fortes, ou indutores moderados ou fortes do citocromo P-3A4 (CYP3A4)
• Necessidade de terapia contínua com medicamentos de faixa terapêutica estreita que são metabolizados principalmente pelo CYP3A4
• Necessidade de terapia contínua com medicamentos de estreita faixa terapêutica metabolizados principalmente pelo CYP1A2
• Tratamento contínuo com antagonista da vitamina K, a menos que o INR seja ≤ 3,0
• Tratamento prévio com tasquinimod.
• Cirurgia de grande porte em 3 meses.
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
• Qualquer outra condição que possa, no julgamento do Investigador, contraindicar a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por ex. qualquer doença não controlada, como doença pulmonar, infecção ou convulsão; obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, qualquer alteração do estado mental ou condição psiquiátrica que possa interferir na compreensão do consentimento informado
• Participação atual (durante o tratamento intervencionista) em outro ensaio clínico.
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica e geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.