Tasquinimod hos patienter med myelofibrose, der er refraktær over for eller intolerant over for JAK2-hæmning (HOVON 172 MF)

Inklusionskriterier:

• Diagnose af PMF eller Post-PV MF eller Post-ET MF baseret på en knoglemarvsbiopsi (BM) ikke ældre end 6 måneder, ifølge Verdenssundhedsorganisationen 2016.
• Refabrikerende eller intolerant over for behandling med en godkendt JAK-hæmmer eller ikke egnet til JAK-hæmmerbehandling.
• MF klassificeret som mellem-1 med sygdomsrelaterede symptomer (f.eks. symptomatisk splenomegali), mellem-2 eller højrisiko ved Dynamic International Prognostic Scoring System Plus
• Milt ≥5 cm under costal margin målt ved palpation.
• Alder ≥18 år.
• Perifert blodblasttal på <10 %.
• WHO/ECOG præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser.
• Negativ graviditetstest ved studiestart for kvinder i den fødedygtige alder. Kvinder i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mænd skal være villige og i stand til at anvende højeffektive præventionsmetoder under behandlingen og i henholdsvis 4 måneder og 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten er i stand til at give informeret samtykke.
• Skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er berettiget til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (egnet kandidat og en passende donor er tilgængelig).
• Splenektomi.
• Miltbestråling inden for de sidste 6 måneder.
• Forudgående allogen stamcelletransplantation.

• Følgende laboratorieværdier inden for 14 dage før registrering:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) <0,5 x 109/L uden G-CSF-understøttelse
  • Blodpladetal <25 x 109/L uden blodpladetransfusion
  • Serumkreatinin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller GFR <30 ml/min.
  • Serumamylase og lipase >1,5 x ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≥2,5 x ULN
  • Total bilirubin >1,5 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN), medmindre forhøjet bilirubin skyldes ukonjugeret hyperbilirubinæmi fra Gilberts syndrom eller relateret til MF
• Kendt aktiv (akut eller kronisk) Hepatitis A, B eller C; og hepatitis B- og C-bærere, HIV.
• Tidligere kronisk leversygdom (f.eks. kronisk alkoholisk leversygdom, autoimmun hepatitis, skleroserende cholangitis, primær biliær cirrhose, hæmakromatose).
• Patienter med nogen anden tidligere malignitet er ikke berettiget, bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulær hudcancer, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, hvor patienten har været sygdomsfri i mindst 5 år.
• Manglende helbredelse (dvs. til CTCAE Grad 1 eller tidligere baseline) fra klinisk signifikante bivirkninger af tidligere kemoterapi (eksempler på bivirkninger, der ikke er klinisk signifikante, omfatter alopeci og lymfopeni).
• Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​tasquinimod signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, pancreatitis ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
• Bevis på alvorlig eller aktuelt ukontrolleret kardiovaskulær tilstand (f. hjerteamyloidose, lungeemboli, angina, hypertension, perifer vaskulær sygdom, kongestiv hjertesvigt klasse III eller IV i NYHA-klassifikationen (appendiks F), hjertearytmi, akut koronarsyndrom, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, større blødning, transkranisk blødning, transkran iskæmisk anfald eller claudicatio i lemmer) inden for 6 måneder før registrering.
• Patienter med klinisk signifikant bakteriel, svampe-, parasitisk eller viral infektion, som kræver behandling. Patienter med akutte bakterielle infektioner, der kræver brug af antibiotika, bør udsætte screening/tilmelding, indtil forløbet med antibiotikabehandling er afsluttet.
• Enhver kemoterapi, immunmodulerende lægemiddelterapi (f.eks. thalidomid, interferon-alfa), anagrelid, immunsuppressiv terapi, kortikosteroider >10 mg/dag prednison eller tilsvarende, eller vækstfaktorbehandling (f.eks. erythropoietin) eller hormoner (f.eks. androgener, danazol) inden for 2 uger før påbegyndelse af tasquinimod; brug af erythropoetin inden for 28 dage før påbegyndelse af tasquinimod. Den eneste tilladte kemoterapi vil være hydroxyurinstof, som skal stoppes inden for 1 dag før påbegyndelse af tasquinimod.
• Behandling med fedratinib inden for 7 dage eller momelotinib inden for 2 dage før påbegyndelse af tasquinimod. For ruxolitinib kræves ingen udvaskningsperiode før start af tasquinimod.
• Enhver forsøgsbehandling for MF inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
• Anamnese med svær overfølsomhedsreaktion over for enhver komponent i tasquinimod.
• Systemisk behandling inden for 14 dage før påbegyndelse af tasquinimod med en af ​​de moderate eller stærke hæmmere eller moderate eller stærke inducere af cytokrom P-3A4 (CYP3A4)
• Behov for løbende behandling med lægemiddelstoffer af snævert terapeutisk rækkevidde, som hovedsageligt metaboliseres af CYP3A4
• Behov for løbende behandling med lægemiddelstoffer af snævert terapeutisk område metaboliseret hovedsageligt af CYP1A2
• Igangværende behandling med vitamin K-antagonist, medmindre INR er ≤ 3,0
• Forudgående behandling med tasquinimod.
• Større operation inden for 3 måneder.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
• Enhver anden betingelse, der efter Investigators vurdering ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. enhver ukontrolleret sygdom, såsom lungesygdom, infektion eller anfaldslidelse; tarmobstruktion, manglende evne til at sluge medicin, enhver ændret mental status eller psykiatrisk tilstand, der ville forstyrre forståelsen af ​​det informerede samtykke
• Aktuel deltagelse (under interventionel behandling) i et andet klinisk forsøg.
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk og geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.