Tasquinimod in pazienti con mielofibrosi refrattaria o intollerante all'inibizione di JAK2 (HOVON 172 MF)

Criteri di inclusione:

• Diagnosi di PMF o MF post-PV o MF post-ET basata su una biopsia del midollo osseo (BM) non più vecchia di 6 mesi, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2016.
• Refactory o intollerante al trattamento con un inibitore JAK approvato o non idoneo al trattamento con un inibitore JAK.
• MF classificata come Intermedia-1 con sintomi correlati alla malattia (ad es. splenomegalia sintomatica), rischio intermedio-2 o alto secondo il Dynamic International Prognostic Scoring System Plus
• Milza ≥ 5 cm sotto il margine costale misurato mediante palpazione.
• Età ≥18 anni.
• Conteggio degli blasti nel sangue periferico <10%.
• Performance status OMS/ECOG pari a 0, 1 o 2.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
• Disponibile e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.
• Test di gravidanza negativo all'ingresso nello studio per le donne in età fertile. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono essere disposti e in grado di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e rispettivamente per 4 e 6 mesi dopo il trattamento in studio.
• Il paziente è in grado di dare il consenso informato.
• Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti idonei al trapianto di cellule staminali emopoietiche (è disponibile un candidato idoneo e un donatore idoneo).
• Splenectomia.
• Irradiazione splenica negli ultimi 6 mesi.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.

• Seguenti valori di laboratorio entro 14 giorni prima della registrazione:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <0,5 x 109/L senza supporto G-CSF
  • Conta piastrinica <25 x 109/L senza trasfusione di piastrine
  • Creatinina sierica >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o GFR <30 ml/min
  • Amilasi e lipasi sieriche >1,5 x ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2,5 x ULN
  • Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo normale (ULN), a meno che la bilirubina elevata non sia dovuta a iperbilirubinemia non coniugata derivante dalla sindrome di Gilbert o correlata alla MF
• Epatite attiva nota (acuta o cronica) A, B o C; e portatori di epatite B e C, HIV.
• Anamnesi pregressa di malattia epatica cronica (p. es., malattia epatica alcolica cronica, epatite autoimmune, colangite sclerosante, cirrosi biliare primitiva, emocromatosi).
• I pazienti con qualsiasi altra neoplasia maligna precedente non sono idonei, ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato, cancro cervicale in situ o altro cancro da cui il soggetto è libero da malattia da almeno 5 anni.
• Mancato recupero completo (vale a dire al grado 1 CTCAE o al basale precedente) dagli effetti avversi clinicamente significativi della precedente chemioterapia (esempi di effetti avversi che non sono clinicamente significativi includono alopecia e linfopenia).
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l’assorbimento di tasquinimod (ad es. malattie ulcerative, pancreatite, nausea non controllata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue).
• Evidenza di una condizione cardiovascolare grave o attualmente non controllata (ad es. amiloidosi cardiaca, embolia polmonare, angina, ipertensione, malattia vascolare periferica, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della classificazione NYHA (appendice F), aritmia cardiaca, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio, accidente cerebrovascolare, emorragia maggiore, emorragia intracranica, transitoria attacco ischemico o claudicatio degli arti) entro 6 mesi prima della registrazione.
• Pazienti con infezioni batteriche, fungine, parassitarie o virali clinicamente significative che richiedono terapia. I pazienti con infezioni batteriche acute che richiedono l’uso di antibiotici dovrebbero ritardare lo screening/arruolamento fino al completamento del ciclo di terapia antibiotica.
• Qualsiasi chemioterapia, terapia farmacologica immunomodulante (p. es., talidomide, interferone alfa), anagrelide, terapia immunosoppressiva, corticosteroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalente, o trattamento con fattori di crescita (p. es., eritropoietina) o ormoni (p. es., androgeni, danazolo) entro 2 settimane prima dell'inizio di tasquinimod; uso di eritropoetina entro 28 giorni prima dell’inizio del trattamento con tasquinimod. L'unica chemioterapia consentita sarà l'idrossiurea, che dovrà essere interrotta entro 1 giorno prima dell'inizio del trattamento con tasquinimod.
• Trattamento con fedratinib entro 7 giorni o momelotinib entro 2 giorni prima dell'inizio di tasquinimod. Per ruxolitinib non è richiesto alcun periodo di wash-out prima dell’inizio di tasquinimod.
• Qualsiasi trattamento sperimentale per la MF entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi componente di tasquinimod.
• Trattamento sistemico nei 14 giorni precedenti l'inizio di tasquinimod con uno qualsiasi degli inibitori moderati o forti o induttori moderati o forti del citocromo P-3A4 (CYP3A4)
• Necessità di terapia continua con sostanze farmacologiche con intervallo terapeutico ristretto che vengono metabolizzate principalmente dal CYP3A4
• Necessità di terapia continuativa con sostanze farmacologiche con range terapeutico ristretto metabolizzate principalmente dal CYP1A2
• Trattamento in corso con antagonisti della vitamina K, a meno che l'INR non sia ≤ 3,0
• Precedente trattamento con tasquinimod.
• Intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi.
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento).
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o di conformità alle procedure dello studio clinico, ad es. qualsiasi malattia incontrollata come malattie polmonari, infezioni o disturbi convulsivi; ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, qualsiasi stato mentale alterato o condizione psichiatrica che possa interferire con la comprensione del consenso informato
• Partecipazione attuale (durante il trattamento interventistico) a un altro studio clinico.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che potenzialmente ostacoli il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.