Tasquinimod bei Patienten mit Myelofibrose, die auf eine JAK2-Hemmung nicht ansprechen oder diese nicht vertragen (HOVON 172 MF)

Einschlusskriterien:

• Diagnose von PMF oder Post-PV MF oder Post-ET MF basierend auf einer Knochenmarksbiopsie (BM), die nicht älter als 6 Monate ist, gemäß der Weltgesundheitsorganisation von 2016.
• Refraktär oder unverträglich gegenüber der Behandlung mit einem zugelassenen JAK-Hemmer oder für eine Behandlung mit JAK-Hemmern nicht geeignet.
• MF klassifiziert als Mittelstufe 1 mit krankheitsbedingten Symptomen (z. B. symptomatische Splenomegalie), Mittelstufe 2 oder Hochrisiko gemäß Dynamic International Prognostic Scoring System Plus
• Milz ≥5 cm unter dem Rippenrand, gemessen durch Palpation.
• Alter ≥18 Jahre.
• Periphere Blutblastenzahl von <10 %.
• WHO/ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.
• Negativer Schwangerschaftstest bei Studieneintritt für Frauen im gebärfähigen Alter. Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen bereit und in der Lage sein, während der Behandlung und für 4 bzw. 6 Monate nach der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Der Patient ist in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Frage kommen (geeigneter Kandidat und geeigneter Spender ist verfügbar).
• Splenektomie.
• Milzbestrahlung innerhalb der letzten 6 Monate.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation.

• Folgende Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <0,5 x 109/l ohne G-CSF-Unterstützung
  • Thrombozytenzahl <25 x 109/L ohne Thrombozytentransfusion
  • Serumkreatinin >1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder GFR <30 ml/min
  • Serumamylase und Lipase >1,5 x ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≥2,5 x ULN
  • Gesamtbilirubin > 1,5-fache Obergrenze des Normalbereichs (ULN), es sei denn, erhöhtes Bilirubin ist auf eine unkonjugierte Hyperbilirubinämie aufgrund des Gilbert-Syndroms zurückzuführen oder steht im Zusammenhang mit MF
• Bekannte aktive (akute oder chronische) Hepatitis A, B oder C; und Träger von Hepatitis B und C, HIV.
• Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung (z. B. chronische alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, sklerosierende Cholangitis, primäre biliäre Zirrhose, Hämachromatose).
• Patienten mit anderen früheren bösartigen Erkrankungen sind nicht teilnahmeberechtigt, mit Ausnahme der folgenden: ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs oder andere Krebserkrankungen, bei denen der Patient seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei ist.
• Keine vollständige Genesung (d. h. auf CTCAE-Grad 1 oder einen früheren Ausgangswert) von klinisch signifikanten Nebenwirkungen einer vorherigen Chemotherapie (Beispiele für Nebenwirkungen, die klinisch nicht signifikant sind, sind Alopezie und Lymphopenie).
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption von Tasquinimod erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Pankreatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
• Hinweise auf eine schwere oder derzeit unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzamyloidose, Lungenembolie, Angina pectoris, Bluthochdruck, periphere Gefäßerkrankung, Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der NYHA-Klassifikation (Anhang F), Herzrhythmusstörung, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, schwere Blutung, intrakranielle Blutung, vorübergehend ischämische Attacke oder Gliedmaßen-Claudicatio) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
• Patienten mit klinisch signifikanter bakterieller, pilzlicher, parasitärer oder viraler Infektion, die einer Therapie bedarf. Patienten mit akuten bakteriellen Infektionen, die den Einsatz von Antibiotika erfordern, sollten das Screening/die Aufnahme verschieben, bis die Antibiotikatherapie abgeschlossen ist.
• Jegliche Chemotherapie, immunmodulatorische Arzneimitteltherapie (z. B. Thalidomid, Interferon-alpha), Anagrelid, immunsuppressive Therapie, Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent oder Behandlung mit Wachstumsfaktoren (z. B. Erythropoetin) oder Hormone (z. B. Androgene, Danazol) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Tasquinimod-Therapie; Erythropoetin-Einnahme innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Tasquinimod-Therapie. Die einzige zulässige Chemotherapie ist Hydroxyharnstoff, die innerhalb eines Tages vor Beginn der Tasquinimod-Therapie abgesetzt werden muss.
• Behandlung mit Fedratinib innerhalb von 7 Tagen oder Momelotinib innerhalb von 2 Tagen vor Beginn der Tasquinimod-Therapie. Für Ruxolitinib ist vor Beginn der Tasquinimod-Therapie keine Auswaschphase erforderlich.
• Jede Prüfbehandlung für MF innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf einen der Bestandteile von Tasquinimod.
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Tasquinimod-Behandlung mit einem der mäßigen oder starken Inhibitoren oder mäßigen oder starken Induktoren von Cytochrom P-3A4 (CYP3A4).
• Notwendigkeit einer fortlaufenden Therapie mit Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden
• Notwendigkeit einer fortlaufenden Therapie mit Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite, die hauptsächlich über CYP1A2 metabolisiert werden
• Fortlaufende Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten, es sei denn, der INR beträgt ≤ 3,0
• Vorherige Behandlung mit Tasquinimod.
• Größere Operation innerhalb von 3 Monaten.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren würde, z. B. jede unkontrollierte Krankheit wie Lungenerkrankung, Infektion oder Anfallsleiden; Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, veränderter Geisteszustand oder psychiatrischer Zustand, der das Verständnis der Einverständniserklärung beeinträchtigen würde
• Aktuelle Teilnahme (während einer interventionellen Behandlung) an einer anderen klinischen Studie.
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische und geografische Zustand, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert.