Tasquinimod en pacientes con mielofibrosis refractaria o intolerante a la inhibición de JAK2 (HOVON 172 MF)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de PMF o Post-PV MF o Post-ET MF basado en una biopsia de médula ósea (MO) no mayor a 6 meses, según la Organización Mundial de la Salud de 2016.
• Refactorial o intolerante al tratamiento con un inhibidor de JAK aprobado o no elegible para el tratamiento con inhibidor de JAK.
• MF clasificada como Intermedia-1 con síntomas relacionados con la enfermedad (p. ej. esplenomegalia sintomática), riesgo intermedio-2 o alto según Dynamic International Prognostic Scoring System Plus
• Bazo ≥5 cm por debajo del margen costal medido mediante palpación.
• Edad ≥18 años.
• Recuento de blastos en sangre periférica <10%.
• Estado funcional OMS/ECOG de 0, 1 o 2.
• Capaz de tragar y retener medicamentos orales.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, plan de tratamiento y pruebas de laboratorio.
• Prueba de embarazo negativa al ingreso al estudio para mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben estar dispuestos y ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces, durante el tratamiento y durante 4 meses y 6 meses respectivamente, después del tratamiento del estudio.
• El paciente es capaz de dar su consentimiento informado.
• Consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes elegibles para un trasplante de células madre hematopoyéticas (hay un candidato adecuado y un donante adecuado disponibles).
• Esplenectomía.
• Irradiación esplénica en los últimos 6 meses.
• Alotrasplante previo de células madre.

• Los siguientes valores de laboratorio dentro de los 14 días anteriores al registro:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <0,5 x 109/l sin soporte de G-CSF
  • Recuento de plaquetas <25 x 109/L sin transfusión de plaquetas
  • Creatinina sérica >1,5 x Límite superior normal (LSN) o TFG <30 ml/min
  • Amilasa y lipasa séricas >1,5 x LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≥2,5 x LSN
  • Bilirrubina total >1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN), a menos que la bilirrubina elevada se deba a hiperbilirrubinemia no conjugada por el síndrome de Gilbert o esté relacionada con la MF
• Hepatitis A, B o C activa (aguda o crónica) conocida; y portadores de Hepatitis B y C, VIH.
• Historia previa de enfermedad hepática crónica (p. ej., enfermedad hepática alcohólica crónica, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria, hemacromatosis).
• Los pacientes con otras neoplasias malignas previas no son elegibles, excepto los siguientes: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del cual el sujeto haya estado libre de enfermedad durante al menos 5 años.
• No haberse recuperado completamente (es decir, hasta el grado 1 de CTCAE o el valor inicial anterior) de los efectos adversos clínicamente significativos de la quimioterapia previa (ejemplos de efectos adversos que no son clínicamente significativos incluyen alopecia y linfopenia).
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de tasquinimod (p. ej., enfermedades ulcerativas, pancreatitis, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Evidencia de afección cardiovascular grave o actualmente no controlada (p. ej. amiloidosis cardíaca, embolia pulmonar, angina, hipertensión, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la clasificación NYHA (apéndice F), arritmia cardíaca, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hemorragia mayor, hemorragia intracraneal, transitoria ataque isquémico o claudicación de una extremidad) dentro de los 6 meses anteriores al registro.
• Pacientes con infección bacteriana, fúngica, parasitaria o viral clínicamente significativa que requieran tratamiento. Los pacientes con infecciones bacterianas agudas que requieran el uso de antibióticos deben retrasar la selección/inscripción hasta que se haya completado el tratamiento con antibióticos.
• Cualquier quimioterapia, terapia con fármacos inmunomoduladores (p. ej., talidomida, interferón alfa), anagrelida, terapia inmunosupresora, corticosteroides >10 mg/día de prednisona o equivalente, o tratamiento con factor de crecimiento (p. ej., eritropoyetina) u hormonas (p. ej., andrógenos, danazol) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de tasquinimod; uso de eritropoyetina dentro de los 28 días anteriores al inicio de tasquinimod. La única quimioterapia permitida será la hidroxiurea, que debe suspenderse 1 día antes del inicio de tasquinimod.
• Tratamiento con fedratinib dentro de los 7 días o momelotinib dentro de los 2 días anteriores al inicio de tasquinimod. Para ruxolitinib no se requiere un período de lavado antes de comenzar con tasquinimod.
• Cualquier tratamiento en investigación para la MF dentro de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
• Historial de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier componente de tasquinimod.
• Tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores al inicio de tasquinimod con cualquiera de los inhibidores moderados o potentes, o inductores moderados o potentes del citocromo P-3A4 (CYP3A4)
• Necesidad de terapia continua con fármacos de rango terapéutico estrecho que se metabolizan principalmente por CYP3A4
• Necesidad de terapia continua con fármacos de rango terapéutico estrecho metabolizados principalmente por CYP1A2
• Tratamiento continuo con antagonista de la vitamina K, a menos que el INR sea ≤ 3,0
• Tratamiento previo con tasquinimod.
• Cirugía mayor en 3 meses.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia (lactantes).
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, p. cualquier enfermedad no controlada como enfermedad pulmonar, infección o trastorno convulsivo; obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, cualquier alteración del estado mental o condición psiquiátrica que pueda interferir con la comprensión del consentimiento informado
• Participación actual (durante el tratamiento intervencionista) en otro ensayo clínico.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y del calendario de seguimiento.