PEP-CMV + nivolumab pro nově diagnostikovaný difuzní gliom střední čáry / gliom vysokého stupně a rekurentní difúzní gliom střední čáry / gliom vysokého stupně, meduloblastom a ependymom (PRiME II)

Kritéria pro zařazení pro všechny pacienty:

• V době zařazení do studie musí být pacientům ≥4 a ≤25 let (včetně)
• Metastatické onemocnění: Vhodné jsou pacienti s onemocněním M+.

• Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

  • ANC (Absolutní počet neutrofilů) ≥ 1000/µl.
  • Krevní destičky ≥ 75 000/µl.
  • Hemoglobin > 8 g/dl. (může být podporováno)

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  • Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 NEBO sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno v protokolu. Poznámka: Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných CDC.

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  • Celkový bilirubin ≤1,5násobek ústavní ULN
  • AST(SGOT) ≤3 × institucionální horní hranice normálu
  • ALT(SGPT) ≤3 × institucionální horní hranice normálu
• Účinky PEP-CMV a nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí účastnice ve fertilním věku a mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní, souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu nejméně 5 měsíců po ukončení účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, nebo pokud má účastník podezření, že zplodil dítě, musí o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB. Zákonní zástupci mohou jménem účastníků studie podepsat a dát informovaný souhlas. Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria pro zařazení pro pacienty s nově diagnostikovanými gliomy vysokého stupně (HGG) a nově diagnostikovanými (DMG) (Stratum I):

• Pacienti vrstvy I musí mít histologicky potvrzený, nově diagnostikovaný HGG (jako je anaplastický astrocytom, glioblastom) nebo nově diagnostikovaný DMG (jako H3K27M mutantní difuzní gliom střední linie).

  • Pacienti s nově diagnostikovaným HGG/DMG se musí zapsat do 6 týdnů od poslední dávky standardní radiační terapie s chemoterapií nebo bez ní.
  • Vhodné jsou pacienti s primárními nádory míchy
  • Pacienti s rentgenologicky typickým difuzním vnitřním pontinem gliomem (DIPG), podskupinou DMG, definovanou jako tumor s pontinním epicentrem a difuzním postižením více než 2/3 pons, jsou způsobilí bez histologického potvrzení.
  • Pacienti s lézemi mozkového kmene, které nesplňují tato rentgenová kritéria, budou vhodní, pokud bude histologicky potvrzen infiltrující astrocytom stupně II-IV podle WHO (kromě změněných gliomů podle BRAF II. stupně).
• Karnofsky >50 pro pacienty > 16 let a Lansky >50 pro pacienty <16 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Pacienti musí mít adekvátní neurologické funkce definované jako:

  • Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před zařazením.

• Pacienti nesměli podstoupit žádnou předchozí terapii kromě chirurgického zákroku, ozařování, chemoterapie během radioterapie a/nebo steroidy (dexamethason s cílem vysadit dexamethason během protokolární terapie), s následující kvalifikací:

  • Pacienti se musí zapsat do 42 dnů od jejich poslední dávky standardní radiační terapie.
  • Pacienti s nově diagnostikovaným gliomem vysokého stupně nebo DMG se musí zapsat do 42 dnů od poslední dávky standardní radiační terapie s chemoterapií nebo bez ní.
  • Pacientům s HGG nebo DMG je povoleno, ale není vyžadováno, aby během ozařování podstoupili chemoterapii. Bevacizumab je povolen před zařazením pacientům s DMG nebo HGG. Pacienti museli dostat svou poslední dávku bevacizumabu alespoň 14 dní před zařazením do studie.
  • U pacientů s HGG musí pacienti dostávat radioterapii ve standardní dávce ~54 Gy ve frakcích ~1,8 Gy po dobu přibližně 6 týdnů s přijatelným rozptylem 10 %. Radiační terapie musí začít nejpozději 30 dnů po datu definitivní operace.
  • U pacientů s DIPG musí pacienti dostávat radioterapii ve standardní dávce radioterapie ~54 Gy v ~1,8 Gy denních frakcích po dobu přibližně 6 týdnů s přijatelnou mírou rozptylu 10 %. Radiační terapie musí začít nejpozději 30 dnů po datu radiografické diagnózy nebo biopsie.
  • Pro pacienty s míšním HGG/DMG: Pacienti museli podstoupit radioterapii ve standardní dávce ~54 Gy ve frakcích ~1,8 Gy po dobu přibližně 6-7 týdnů s přijatelným rozptylem 10 %.
  • Pro pacienty s metastatickým onemocněním: Pacienti mohli dostávat standardní dávku kraniospinální terapie.

Kritéria pro zařazení pro pacienty s rekurentní/progresivní HGG/DMG (vrstva II) nebo recidivující/progresivní MB nebo EPN (vrstva III):

• Recidivující MB, EPN, DMG nebo HGG: Pacienti musí mít diagnózu meduloblastomu, který je recidivující, progresivní nebo refrakterní. Všichni pacienti musí mít histologickou verifikaci MB, EPN, DMG nebo HGG při původní diagnóze nebo relapsu.

  • Pacienti musí mít k dispozici adekvátní pretriální nádorový materiál (kromě DMG).
  • Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako léze, kterou lze na MRI změřit ve dvou kolmých průměrech.
• Karnofsky ≥ 50 % pro pacienty >16 let nebo Lansky ≥ 50 pro pacienty ≤ 16 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Adekvátní neurologická funkce definovaná jako:

  • Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 2 týdny před zařazením.
  • Pacienti se současnými záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány antiepileptiky.
• Předchozí registrace a léčba v intervenční klinické studii (klinických studiích) je povolena.
• Pacienti museli pro počáteční diagnózu MB, EPN, HGG nebo DMG podstoupit předchozí terapii zaměřenou na onemocnění včetně radioterapie, pokud pacient neměl supratentoriální EPN s GTR a ošetřující tým nepovažoval ozařování za nutné.
• U pacientů mladších 4 let v době zařazení do studie nemusí předchozí léčba zaměřená na onemocnění zahrnovat předchozí radioterapii u pacientů s HGG a DMG.
• U pacientů mladších 4 let v době zařazení do studie musí předchozí léčba zaměřená na onemocnění zahrnovat předchozí radioterapii u pacientů s MB a EPN.

• Pacienti museli mít poslední zlomek:

  • Kraniospinální ozáření (pokud bylo dokončeno), ozáření celého těla nebo ozařování na ≥ 50 % pánve > 3 měsíce před zařazením.
  • Fokální ozařování > 4 týdny před zařazením.
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku myelosupresivní protinádorové léčby alespoň 21 dní před zařazením do studie.
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku jakýchkoli imunoterapeutických činidel alespoň 30 dní před zařazením do studie.
• Pacienti museli dostat svou poslední dávku nemyelosupresivních protirakovinných látek alespoň 7 dní před zařazením do studie.
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku jakýchkoli protilátek alespoň 21 dní před zařazením do studie.
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku hematopoetických růstových faktorů alespoň 14 dní před zařazením do studie pro dlouhodobě působící růstový faktor (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní před zařazením na krátkodobě působící růstový faktor.
• Po infuzi autologních kmenových buněk musí uplynout alespoň 90 dní.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli známým nebo neznámým rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/u lidech. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek a žen, které jsou po menarchátu, alespoň 7 dní před zápisem do studia. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody, která zahrnuje abstinenci.
• Aktivní infekce vyžadující léčbu.
• Pacienti s malignitou související s HIV nebo transplantací solidních orgánů: známá anamnéza HIV, pozitivita povrchového antigenu HBV nebo pozitivní protilátky proti HCV nejsou způsobilí. Virové testování není nutné, pokud není klinicky indikováno u pacientů bez známé anamnézy
• Známé imunosupresivní onemocnění.
• Pacienti s aktivním nesouvisejícím systémovým onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, ledvin, jater, srdečního selhání (městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, myokarditida) nebo středně těžkých až těžkých plicních problémů obecně definovaných potřebou lékařského zásahu (např. kyslík, léky) a/nebo omezením aktivity každodenního života (obecně CTCAE stupeň 2 nebo vyšší) nebo dušnost s omezenou námahou nejsou způsobilé. Plicní stavy zahrnují (ale nejsou omezeny na) COPD, astma a hemi-pneumektomii
• Pacienti užívající současně imunosupresiva kvůli zdravotním stavům; inhalační kortikosteroidy pro astma jsou povoleny.
• Pacienti, kteří dostávají souběžnou léčbu zaměřenou na nádor.
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou hodnocenou lékovou terapii.
• Předchozí zařazení a léčba v intervenční klinické studii (pouze Stratum 1).
• Pacienti užívající dexamethason > 0,1 mg/kg/den až do maximální dávky 4 mg/den nebo ekvivalentu.
• Pacienti, kteří se nemohou vrátit na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie.
• Pacienti s vysokým rizikem bezprostředního neurologického poklesu v důsledku rozsáhlého hromadného onemocnění, posunu střední čáry nebo herniace na MRI. Tito pacienti by měli být prodiskutováni s vedoucími studie.