PEP-CMV + Nivolumab for nylig diagnostisert diffust midtlinjegliom/høygradig gliom og tilbakevendende diffust midtlinjegliom/høygradig gliom, medulloblastom og ependymom (PRiME II)

Inkluderingskriterier for alle pasienter:

• Pasienter må være ≥4 og ≤25 år (inkludert) på tidspunktet for studieregistrering
• Metastatisk sykdom: Pasienter med M+ sykdom er kvalifisert.

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

  • ANC (absolutt nøytrofiltall) ≥ 1000/µl.
  • Blodplater ≥ 75 000/µl.
  • Hemoglobin > 8 g/dL. (kan støttes)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m^2 ELLER Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som oppført i protokollen. Merk: Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR ved bruk av barnelengde- og staturdata publisert av CDC.

• Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​ganger institusjonell ULN
  • AST(SGOT) ≤3 × institusjonell øvre normalgrense
  • ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell øvre normalgrense
• Effekten av PEP-CMV og nivolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinnelige deltakere i fertil alder og mannlige deltakere som er seksuelt aktive samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 5 måneder etter fullført studiedeltakelse. Dersom en kvinnelig deltaker blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, eller dersom en mannlig deltaker mistenker at han har fått et barn, må hun/han informere behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument. Lovlig autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakerne. Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.

Inklusjonskriterier for pasienter med nydiagnostisert høygradig gliom (HGG) og nydiagnostisert (DMG) (stratum I):

• Stratum I-pasienter må ha histologisk bekreftet, nydiagnostisert HGG (som anaplastisk astrocytom, glioblastom) eller nydiagnostisert DMG (slik H3K27M mutant diffust midtlinjegliom).

  • Pasienter med nydiagnostisert HGG/DMG må registreres innen 6 uker etter den endelige dosen av standard strålebehandling med eller uten kjemoterapi.
  • Pasienter med primær ryggmargsvulst er kvalifisert
  • Pasienter med et radiografisk typisk diffust intrinsic pontine glioma (DIPG), en undergruppe av DMG, definert som en svulst med et pontine episenter og diffus involvering av mer enn 2/3 av ponsene, er kvalifisert uten histologisk bekreftelse.
  • Pasienter med hjernestammelesjoner som ikke oppfyller disse radiografiske kriteriene vil være kvalifisert dersom det er histologisk bekreftelse på et infiltrerende astrocytom WHO grad II-IV (unntatt grad II BRAF endrede gliomer).
• Karnofsky >50 for pasienter > 16 år og Lansky >50 for pasienter <16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli vurdert som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Pasienter må ha tilstrekkelig nevrologisk funksjon definert som:

  • Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 1 uke før innskrivning.

• Pasienter må ikke ha mottatt noen tidligere terapi annet enn kirurgi, stråling, kjemoterapi under strålebehandling og/eller steroider (deksametason med mål om å avvenne deksametason gjennom protokollbehandlingen), med følgende kvalifikasjoner:

  • Pasienter må registreres innen 42 dager etter den endelige dosen av standard strålebehandling.
  • Pasienter med et nylig diagnostisert høygradig gliom eller DMG må registreres innen 42 dager etter den endelige dosen av standardbehandling med strålebehandling med eller uten kjemoterapi.
  • Pasienter med HGG eller DMG er tillatt, men ikke pålagt, å ha fått cellegift under stråling. Bevacizumab er tillatt før innrullering hos pasienter med DMG eller HGG. Pasienter må ha fått sin siste dose av bevacizumab minst 14 dager før registrering.
  • For HGG-pasienter må pasienter ha mottatt strålebehandling med en standarddose på ~54 Gy i ~1,8 Gy-fraksjoner i ca. 6 uker med en akseptabel varians på 10 %. Strålebehandling må ha påbegynt senest 30 dager etter dato for endelig operasjon.
  • For pasienter med DIPG må pasientene ha mottatt strålebehandling med en standarddose strålebehandling på ~54 Gy i ~1,8 Gy daglige fraksjoner i omtrent 6 uker med en akseptabel variansrate på 10 %. Strålebehandling må ha påbegynt senest 30 dager etter dato for røntgendiagnose eller biopsi.
  • For pasienter med ryggmargs-HGG/DMG: Pasienter må ha fått strålebehandling med en standarddose på ~54 Gy i ~1,8 Gy-fraksjoner i ca. 6-7 uker med en akseptabel varians på 10 %.
  • For pasienter med metastatisk sykdom: Pasienter kan ha fått standarddose kraniospinalbehandling.

Inklusjonskriterier for pasienter med tilbakevendende/progressiv HGG/DMG (stratum II) eller tilbakevendende/progressiv MB eller EPN (stratum III):

• Residiverende MB, EPN, DMG eller HGG: Pasienter må ha en diagnose medulloblastom som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær. Alle pasienter må ha histologisk verifisering av MB, EPN, DMG eller HGG ved enten opprinnelig diagnose eller tilbakefall.

  • Pasienter må ha tilstrekkelig pretrial tumormateriale tilgjengelig (unntatt DMG).
  • Pasienter må ha målbar sykdom definert som en lesjon som kan måles i to perpendikulære diametre på MR.
• Karnofsky ≥ 50 % for pasienter >16 år eller Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli vurdert som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Tilstrekkelig nevrologisk funksjon definert som:

  • Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 2 uker før innskrivning.
  • Pasienter med aktuelle anfallsforstyrrelser kan bli registrert hvis anfallene er godt kontrollert med antiepileptiske terapier.
• Tidligere påmelding og behandling på en eller flere intervensjonelle kliniske forsøk er tillatt.
• Pasienter må ha mottatt tidligere sykdomsrettet terapi inkludert strålebehandling for deres første diagnose av MB, EPN, HGG eller DMG, med mindre pasienten hadde en supratentorial EPN med GTR og stråling ikke ble ansett som nødvendig av det behandlende teamet.
• For de som er under 4 år på registreringstidspunktet, trenger ikke tidligere sykdomsrettet behandling å inkludere tidligere strålebehandling for HGG- og DMG-pasienter.
• For de som er under 4 år på registreringstidspunktet, må tidligere sykdomsrettet behandling omfatte tidligere strålebehandling for MB- og EPN-pasienter.

• Pasienter må ha hatt sin siste brøkdel av:

  • Kraniospinal bestråling (hvis fullført), bestråling av hele kroppen eller stråling til ≥ 50 % av bekkenet > 3 måneder før registrering.
  • Fokal bestråling > 4 uker før påmelding.
• Pasienter må ha fått sin siste dose myelosuppressiv kreftbehandling minst 21 dager før innrullering.
• Pasienter må ha fått sin siste dose av immunterapimidler minst 30 dager før registrering.
• Pasienter må ha fått sin siste dose av ikke-myelosuppressive kreftmidler minst 7 dager før studieregistrering.
• Pasienter må ha fått sin siste dose av eventuelle antistoffer minst 21 dager før registrering.
• Pasienter må ha fått sin siste dose av hematopoietiske vekstfaktorer minst 14 dager før registrering for en langtidsvirkende vekstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dager før registrering for korttidsvirkende vekstfaktor.
• Minst 90 dager må ha gått etter en autolog stamcelleinfusjon.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av kjente eller ukjente risikoer for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier. Graviditetstester må innhentes hos jenter og kvinner som er postmenarkale minst 7 dager før studieopptak. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode, som inkluderer avholdenhet.
• Aktiv infeksjon som krever behandling.
• Pasienter med malignitet relatert til HIV eller solid organtransplantasjon: kjent historie med HIV, HBV overflateantigenpositivitet eller positivt HCV-antistoff er ikke kvalifisert. Viral testing er ikke nødvendig med mindre det er klinisk indisert hos pasienter uten kjent historie
• Kjent immunsuppressiv sykdom.
• Pasienter med aktiv urelatert systemisk sykdom, inkludert men ikke begrenset til nyre, leverhjerte (kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, myokarditt), eller moderate til alvorlige lungeproblemer generelt definert av behov for medisinsk intervensjon (f.eks. oksygen, medisiner) og/eller begrensende daglige aktiviteter (vanligvis CTCAE grad 2 eller høyere) eller kortpustethet med begrenset anstrengelse er ikke kvalifisert. Lungetilstander inkluderer (men er ikke begrenset til) KOLS, astma og hemi-pneumektomi
• Pasienter som samtidig får immunsuppressive midler for medisinske tilstander; inhalerte kortikosteroider for astma er tillatt.
• Pasienter som samtidig får tumorrettet behandling.
• Pasienter som får annen undersøkelsesbehandling.
• Tidligere påmelding og behandling på en intervensjonell klinisk studie (kun stratum 1).
• Pasienter på deksametason > 0,1 mg/kg/dag opp til maksimal dose på 4 mg/dag eller tilsvarende.
• Pasienter med manglende evne til å returnere for oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi.
• Pasienter med høy risiko for overhengende nevrologisk tilbakegang på grunn av omfattende bulksykdom, midtlinjeforskyvning eller herniering på MR. Disse pasientene bør diskuteres med studielederne.