PEP-CMV + Nivolumab voor nieuw gediagnosticeerd diffuus middenlijnglioom/hooggradig glioom en recidiverend diffuus middenlijnglioom/hooggradig glioom, medulloblastoom en ependymoom (PRiME II)

Inclusiecriteria voor alle patiënten:

• Patiënten moeten ≥4 en ≤25 jaar (inclusief) zijn op het moment van inschrijving voor het onderzoek
• Gemetastaseerde ziekte: Patiënten met de ziekte M+ komen in aanmerking.

• Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

  • ANC (absoluut aantal neutrofielen) ≥ 1000/μl.
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000/ml.
  • Hemoglobine > 8 g/dl. (kan worden ondersteund)

• Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

  • Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 OF Een serumcreatinine gebaseerd op leeftijd/geslacht zoals vermeld in het protocol. Opmerking: De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR met behulp van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​maal institutionele ULN
  • AST(SGOT) ≤3 × institutionele bovengrens van normaal
  • ALT(SGPT) ≤3 × institutionele bovengrens van normaal
• De effecten van PEP-CMV en nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn, akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na voltooiing van de deelname aan het onderzoek. Indien een vrouwelijke deelnemer tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is, of indien een mannelijke deelnemer vermoedt dat hij een kind heeft verwekt, dient hij/zij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Vermogen om een ​​door de IRB goedgekeurd document met schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven. Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument ondertekenen.

Inclusiecriteria voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde hooggradige gliomen (HGG) en nieuw gediagnosticeerde (DMG) (Stratum I):

• Stratum I-patiënten moeten histologisch bevestigde, nieuw gediagnosticeerde HGG (zoals anaplastisch astrocytoom, glioblastoom) of nieuw gediagnosticeerde DMG (zoals H3K27M-mutant diffuus middellijnglioom) hebben.

  • Patiënten met een nieuw gediagnosticeerde HGG/DMG moeten zich binnen 6 weken na hun laatste dosis standaardbestralingstherapie, met of zonder chemotherapie, inschrijven.
  • Patiënten met primaire ruggenmergtumoren komen in aanmerking
  • Patiënten met een radiografisch typisch diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG), een subset van DMG, gedefinieerd als een tumor met een pons epicentrum en diffuse betrokkenheid van meer dan 2/3 van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging.
  • Patiënten met hersenstamlaesies die niet aan deze radiografische criteria voldoen, komen in aanmerking als er histologische bevestiging is van een infiltrerend astrocytoom van WHO-graad II-IV (met uitzondering van graad II BRAF-veranderde gliomen).
• Karnofsky >50 voor patiënten > 16 jaar en Lansky >50 voor patiënten <16 jaar. Patiënten die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor het beoordelen van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Patiënten moeten een adequate neurologische functie hebben, gedefinieerd als:

  • Patiënten met neurologische stoornissen moeten gedurende minimaal 1 week vóór inschrijving een stoornis hebben die stabiel is.

• Patiënten mogen geen eerdere therapie hebben gekregen anders dan chirurgie, bestraling, chemotherapie tijdens radiotherapie en/of steroïden (dexamethason met als doel dexamethason tijdens de gehele protocoltherapie af te bouwen), met de volgende kwalificaties:

  • Patiënten moeten zich binnen 42 dagen na hun laatste dosis standaardbestralingstherapie inschrijven.
  • Patiënten met een nieuw gediagnosticeerd hooggradig glioom of DMG moeten zich binnen 42 dagen na hun laatste dosis standaardbestralingstherapie met of zonder chemotherapie inschrijven.
  • Patiënten met HGG of DMG mogen, maar zijn niet verplicht, chemotherapie hebben gekregen tijdens de bestraling. Bevacizumab is vóór inschrijving toegestaan ​​bij patiënten met DMG of HGG. Patiënten moeten hun laatste dosis bevacizumab ten minste 14 dagen vóór deelname hebben gekregen.
  • Voor HGG-patiënten moeten patiënten gedurende ongeveer 6 weken radiotherapie hebben gekregen met een standaarddosis van ~54 Gy in fracties van ~1,8 Gy, met een aanvaardbare variantie van 10%. De radiotherapie moet uiterlijk 30 dagen na de datum van de definitieve operatie zijn begonnen.
  • Voor patiënten met DIPG moeten patiënten radiotherapie hebben gekregen met een standaard dosis radiotherapie van ~54 Gy in ~1,8 Gy dagelijkse fracties gedurende ongeveer 6 weken met een aanvaardbaar variantiepercentage van 10%. De radiotherapie moet uiterlijk 30 dagen na de datum van de radiografische diagnose of biopsie zijn begonnen.
  • Voor patiënten met HGG/DMG in het ruggenmerg: Patiënten moeten gedurende ongeveer 6-7 weken radiotherapie hebben gekregen met een standaarddosis van ~54 Gy in fracties van ~1,8 Gy, met een aanvaardbare variantie van 10%.
  • Voor patiënten met gemetastaseerde ziekte: Patiënten kunnen een standaarddosis craniospinale therapie hebben gekregen.

Inclusiecriteria voor patiënten met recidiverende/progressieve HGG/DMG (stratum II) of recidiverende/progressieve MB of EPN (stratum III):

• Terugkerende MB, EPN, DMG of HGG: Patiënten moeten een diagnose van medulloblastoom hebben die recidiverend, progressief of ongevoelig is. Bij alle patiënten moet bij de oorspronkelijke diagnose of bij een terugval een histologische verificatie van een MB, EPN, DMG of HGG plaatsvinden.

  • Patiënten moeten over voldoende pretrial tumormateriaal beschikken (behalve DMG).
  • Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een laesie die kan worden gemeten in twee loodrechte diameters op MRI.
• Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar of Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar. Patiënten die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor het beoordelen van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Adequate neurologische functie gedefinieerd als:

  • Patiënten met neurologische stoornissen moeten gedurende minimaal 2 weken vóór inschrijving een stoornis hebben die stabiel is.
  • Patiënten met huidige convulsies kunnen worden geïncludeerd als de aanvallen goed onder controle zijn met anti-epileptische therapieën.
• Eerdere inschrijving en behandeling in het kader van een interventionele klinische proef(s) is toegestaan.
• Patiënten moeten eerder ziektegerichte therapie hebben gekregen, inclusief radiotherapie, voor hun initiële diagnose van MB, EPN, HGG of DMG, tenzij de patiënt een supratentoriale EPN met GTR had en bestraling door het behandelende team niet noodzakelijk werd geacht.
• Voor degenen die jonger zijn dan 4 jaar op het moment van inschrijving, hoeft eerdere ziektegerichte therapie geen voorafgaande radiotherapie voor HGG- en DMG-patiënten te omvatten.
• Voor degenen die jonger zijn dan 4 jaar op het moment van inschrijving, moet de voorafgaande ziektegerichte therapie voorafgaande radiotherapie voor MB- en EPN-patiënten omvatten.

• Patiënten moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

  • Craniospinale bestraling (indien voltooid), bestraling van het hele lichaam of bestraling van ≥ 50% van het bekken > 3 maanden vóór inschrijving.
  • Focale bestraling > 4 weken vóór inschrijving.
• Patiënten moeten hun laatste dosis myelosuppressieve antikankertherapie ten minste 21 dagen vóór deelname hebben gekregen.
• Patiënten moeten hun laatste dosis van eventuele immunotherapiemiddelen ten minste 30 dagen vóór deelname hebben ontvangen.
• Patiënten moeten hun laatste dosis niet-myelosuppressieve antikankermiddelen ten minste 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek hebben gekregen.
• Patiënten moeten hun laatste dosis antilichamen ten minste 21 dagen vóór inschrijving hebben ontvangen.
• Patiënten moeten hun laatste dosis hematopoëtische groeifactoren ten minste 14 dagen vóór deelname aan een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen vóór inschrijving voor kortwerkende groeifactor.
• Na een autologe stamcelinfusie moeten ten minste 90 dagen zijn verstreken.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet aan dit onderzoek deelnemen vanwege bekende of onbekende risico's op foetale en teratogene bijwerkingen, zoals waargenomen in dier-/menselijke studies. Zwangerschapstests moeten worden afgenomen bij meisjes en vrouwen die postmenarchaal zijn, ten minste 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor de studie. Mannen of vrouwen die zich kunnen voortplanten, mogen niet deelnemen, tenzij ze hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode, waaronder onthouding.
• Actieve infectie die behandeling vereist.
• Patiënten met een maligniteit gerelateerd aan HIV of solide orgaantransplantatie: bekende geschiedenis van HIV, HBV-oppervlakteantigeen-positiviteit of positieve HCV-antilichamen komen niet in aanmerking. Virale tests zijn niet vereist, tenzij dit klinisch geïndiceerd is bij patiënten zonder bekende voorgeschiedenis
• Bekende immunosuppressieve ziekte.
• Patiënten met een actieve, niet-gerelateerde systemische ziekte, waaronder maar niet beperkt tot nier-, lever- en hartziekten (congestief hartfalen, myocardinfarct, myocarditis), of matige tot ernstige longproblemen, doorgaans gedefinieerd door de noodzaak van medische interventie (bijv. zuurstof, medicijnen) en/of beperkende activiteiten van het dagelijks leven (doorgaans CTCAE graad 2 of hoger) of kortademigheid bij beperkte inspanning komen niet in aanmerking. Longaandoeningen omvatten (maar zijn niet beperkt tot) COPD, astma en hemi-pneumectomie
• Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva krijgen voor medische aandoeningen; Inhalatiecorticosteroïden voor astma zijn toegestaan.
• Patiënten die gelijktijdig een tumorgerichte therapie krijgen.
• Patiënten die een andere experimentele medicamenteuze behandeling krijgen.
• Eerdere inschrijving en behandeling in een interventioneel klinisch onderzoek (alleen Stratum 1).
• Patiënten die dexamethason > 0,1 mg/kg/dag gebruiken tot een maximale dosis van 4 mg/dag of equivalent.
• Patiënten die niet in staat zijn terug te komen voor vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken te verkrijgen die nodig zijn om de toxiciteit van de therapie te beoordelen.
• Patiënten met een hoog risico op dreigende neurologische achteruitgang als gevolg van uitgebreide bulkziekte, verschuiving van de middellijn of hernia op MRI. Deze patiënten moeten met de studievoorzitters worden besproken.