ПКП-ЦМВ + ниволумаб при впервые диагностированной диффузной глиоме средней линии/глиоме высокой степени злокачественности и рецидивирующей диффузной глиоме средней линии/глиоме высокой степени злокачественности, медуллобластоме и эпендимоме (PRiME II)

Критерии включения для всех пациентов:

• На момент включения в исследование возраст пациентов должен быть ≥4 и ≤25 лет (включительно).
• Метастатическое заболевание: Пациенты с заболеванием М+ имеют право на участие.

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  • АНК (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1000/мкл.
  • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл.
  • Гемоглобин > 8 г/дл. (может поддерживаться)

• Адекватная функция почек определяется как:

  • Клиренс креатинина или СКФ радиоизотопа ≥ 70 мл/мин/1,73 м^2 ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано в протоколе. Примечание. Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены на основе формулы Шварца для оценки СКФ с использованием данных о длине и росте ребенка, опубликованных CDC.

• Адекватная функция печени определяется как:

  • Общий билирубин в 1,5 раза выше ВГН учреждения.
  • АСТ(SGOT) ≤3 × институциональная верхняя граница нормы
  • АЛТ(СГПТ) ≤3 × институциональная верхняя граница нормы
• Влияние ПКП-ЦМВ и ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине участники женского пола с детородным потенциалом и участники мужского пола, ведущие половую жизнь, должны согласиться использовать адекватные методы контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение как минимум 5 месяцев после завершения участия в исследовании. Если участница-женщина забеременела или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, или если участник-мужчина подозревает, что стал отцом ребенка, он/она должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия. Юридически уполномоченные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования. Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать одобренный IRB письменный документ об информированном согласии.

Критерии включения для пациентов с впервые диагностированными глиомами высокой степени злокачественности (HGG) и недавно диагностированными (DMG) (уровень I):

• Пациенты уровня I должны иметь гистологически подтвержденный, недавно диагностированный HGG (например, анапластическая астроцитома, глиобластома) или недавно диагностированный DMG (например, диффузная срединная глиома с мутацией H3K27M).

  • Пациенты с впервые диагностированным HGG/DMG должны быть зачислены в течение 6 недель после получения последней дозы стандартной лучевой терапии с химиотерапией или без нее.
  • К участию допускаются пациенты с первичными опухолями спинного мозга.
  • Пациенты с рентгенологически типичной диффузной внутренней глиомой моста (DIPG), разновидностью DMG, определяемой как опухоль с эпицентром моста и диффузным поражением более 2/3 моста, имеют право на участие без гистологического подтверждения.
  • Пациенты с поражениями ствола мозга, которые не соответствуют этим рентгенологическим критериям, будут иметь право на участие в исследовании, если имеется гистологическое подтверждение инфильтрирующей астроцитомы II-IV степени по ВОЗ (исключая глиомы, измененные по BRAF II степени).
• Карновского >50 для пациентов > 16 лет и Лански >50 для пациентов <16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, для целей оценки работоспособности будут считаться амбулаторными.

• Пациенты должны иметь адекватную неврологическую функцию, определяемую как:

  • Пациенты с неврологическими дефицитами должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.

• Пациенты не должны ранее получать никакой терапии, кроме хирургического вмешательства, лучевой терапии, химиотерапии во время лучевой терапии и/или стероидов (дексаметазон с целью прекращения приема дексаметазона на протяжении всего протокольного лечения), со следующими квалификациями:

  • Пациенты должны зарегистрироваться в течение 42 дней после получения последней дозы стандартной лучевой терапии.
  • Пациенты с впервые диагностированной глиомой высокой степени злокачественности или DMG должны зарегистрироваться в течение 42 дней после получения последней дозы стандартной лучевой терапии с химиотерапией или без нее.
  • Пациентам с HGG или DMG разрешено, но не обязательно, получать химиотерапию во время лучевой терапии. Бевацизумаб разрешен до включения в исследование пациентам с ДМГ или ХГГ. Пациенты должны были получить последнюю дозу бевацизумаба не менее чем за 14 дней до включения в исследование.
  • Пациенты с HGG должны получать лучевую терапию в стандартной дозе ~54 Гр фракциями ~1,8 Гр в течение примерно 6 недель с приемлемой дисперсией 10%. Лучевая терапия должна быть начата не позднее 30 дней после даты окончательного хирургического вмешательства.
  • Пациенты с DIPG должны получать лучевую терапию в стандартной дозе лучевой терапии ~ 54 Гр с ежедневными фракциями ~ 1,8 Гр в течение примерно 6 недель с приемлемой степенью дисперсии 10%. Лучевая терапия должна быть начата не позднее, чем через 30 дней после даты рентгенологического диагноза или биопсии.
  • Для пациентов с ГГГ/ДМГ спинного мозга: Пациенты должны получать лучевую терапию в стандартной дозе ~54 Гр фракциями ~1,8 Гр в течение приблизительно 6-7 недель с приемлемой дисперсией 10%.
  • Для пациентов с метастатическим заболеванием: Пациенты могли получать стандартную дозу краниоспинальной терапии.

Критерии включения для пациентов с рецидивирующим/прогрессирующим ХГГ/ДМГ (уровень II) или рецидивирующим/прогрессирующим МБ или ЭПН (уровень III):

• Рецидивирующий MB, EPN, DMG или HGG: у пациентов должен быть диагноз медуллобластомы, которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной. Все пациенты должны пройти гистологическую верификацию МБ, ЭПН, ДМГ или ХГГ как при первоначальном диагнозе, так и при рецидиве.

  • У пациентов должно быть достаточное количество опухолевого материала для предварительного исследования (кроме DMG).
  • У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как поражение, которое можно измерить в двух перпендикулярных диаметрах на МРТ.
• Карновского ≥ 50% для пациентов старше 16 лет или Лански ≥ 50 для пациентов младше 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, для целей оценки работоспособности будут считаться амбулаторными.

• Адекватная неврологическая функция определяется как:

  • Пациенты с неврологическими нарушениями должны иметь стабильные нарушения в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
  • Пациенты с текущими судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются противоэпилептической терапией.
• Предыдущее участие и лечение в интервенционных клинических исследованиях разрешено.
• Пациенты должны были ранее получить направленную на заболевание терапию, включая лучевую терапию, для первоначального диагноза MB, EPN, HGG или DMG, за исключением случаев, когда у пациента была супратенториальная EPN с GTR и лучевая терапия не была сочтена необходимой лечащей командой.
• Для детей младше 4 лет на момент включения в исследование предшествующая терапия, направленная на заболевание, не обязательно должна включать предшествующую лучевую терапию для пациентов с HGG и DMG.
• Для детей младше 4 лет на момент включения в исследование предшествующая терапия, направленная на заболевание, должна включать предварительную лучевую терапию для пациентов с MB и EPN.

• Пациенты должны были получить последнюю часть:

  • Краниоспинальное облучение (если оно завершено), облучение всего тела или облучение ≥ 50% таза > 3 месяцев до включения в исследование.
  • Фокальное облучение > 4 недель до включения в исследование.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу миелосупрессивной противораковой терапии не менее чем за 21 день до включения в исследование.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу любых иммунотерапевтических препаратов не менее чем за 30 дней до включения в исследование.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу немиелосупрессивных противораковых препаратов не менее чем за 7 дней до включения в исследование.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу любых антител не менее чем за 21 день до включения в исследование.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу гемопоэтических факторов роста не менее чем за 14 дней до включения в исследование для получения фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или за 7 дней до включения в исследование фактора роста короткого действия.
• После инфузии аутологичных стволовых клеток должно пройти не менее 90 дней.

Критерии исключения:

• Беременные и кормящие женщины не будут участвовать в этом исследовании из-за известных или неизвестных рисков возникновения у плода и тератогенных побочных эффектов, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке. Тесты на беременность должны быть проведены у девочек и женщин в постменархальном периоде как минимум за 7 дней до включения в исследование. Мужчины и женщины репродуктивного потенциала не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции, который включает воздержание.
• Активная инфекция, требующая лечения.
• Пациенты со злокачественными новообразованиями, связанными с ВИЧ или трансплантацией паренхиматозных органов: ВИЧ в анамнезе, положительная реакция на поверхностный антиген ВГВ или положительные антитела к ВГС не допускаются. Вирусное тестирование не требуется, если нет клинических показаний у пациентов без известного анамнеза.
• Известное иммунодепрессивное заболевание.
• Пациенты с активными несвязанными системными заболеваниями, включая, помимо прочего, почечную, печеночно-сердечную недостаточность (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, миокардит) или легочные заболевания средней и тяжелой степени, обычно определяемые необходимостью медицинского вмешательства (например, кислорода, лекарств) и/или ограничения повседневная деятельность (как правило, степень 2 по CTCAE или выше) или одышка при ограниченной нагрузке не подлежат критериям. Легочные заболевания включают (но не ограничиваются ими) ХОБЛ, астму и гемипневмэктомию.
• Пациенты, одновременно получающие иммунодепрессанты по медицинским показаниям; Разрешены ингаляционные кортикостероиды при астме.
• Пациенты, получающие сопутствующую противоопухолевую терапию.
• Пациенты, получающие любую другую исследуемую лекарственную терапию.
• Предыдущее участие и лечение в интервенционном клиническом исследовании (только уровень 1).
• Пациенты, получающие дексаметазон в дозе > 0,1 мг/кг/день до максимальной дозы 4 мг/день или эквивалентной.
• Пациенты с невозможностью прийти на повторные визиты или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.
• Пациенты с высоким риском неизбежного неврологического ухудшения из-за обширного массивного заболевания, смещения средней линии или грыжи на МРТ. Этих пациентов следует обсудить с руководителями исследования.