PEP-CMV + Nivolumab für neu diagnostiziertes diffuses Mittelliniengliom/hochgradiges Gliom und rezidivierendes diffuses Mittelliniengliom/hochgradiges Gliom, Medulloblastom und Ependymom (PRiME II)

Einschlusskriterien für alle Patienten:

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung ≥4 und ≤25 Jahre (einschließlich) alt sein
• Metastasierende Erkrankung: Patienten mit M+-Krankheit sind teilnahmeberechtigt.

• Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

  • ANC (Absolute Neutrophilenzahl) ≥ 1000/µl.
  • Thrombozyten ≥ 75.000/µl.
  • Hämoglobin > 8 g/dl. (kann unterstützt werden)

• Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

  • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 ODER ein Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht, wie im Protokoll aufgeführt. Hinweis: Die Kreatinin-Grenzwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR unter Verwendung der vom CDC veröffentlichten Daten zur Länge und Statur von Kindern abgeleitet.

• Angemessene Leberfunktion, definiert als:

  • Gesamtbilirubin ≤1,5-faches institutionelles ULN
  • AST(SGOT) ≤3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Die Auswirkungen von PEP-CMV und Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv sind, vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 5 Monate nach Abschluss der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Sollte eine weibliche Teilnehmerin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, oder sollte ein männlicher Teilnehmer vermuten, dass er Vater eines Kindes ist, muss er/sie unverzüglich den behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterzeichnen und eine Einverständniserklärung abgeben. Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

Einschlusskriterien für Patienten mit neu diagnostizierten hochgradigen Gliomen (HGG) und neu diagnostizierten (DMG) (Stratum I):

• Stratum-I-Patienten müssen ein histologisch bestätigtes, neu diagnostiziertes HGG (wie anaplastisches Astrozytom, Glioblastom) oder neu diagnostiziertes DMG (wie H3K27M-mutiertes diffuses Mittelliniengliom) haben.

  • Patienten mit einem neu diagnostizierten HGG/DMG müssen sich innerhalb von 6 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Standard-Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie anmelden.
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit primären Rückenmarkstumoren
  • Patienten mit einem radiologisch typischen diffusen intrinsischen Ponsgliom (DIPG), einer Untergruppe von DMG, definiert als Tumor mit einem Pons-Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von mehr als 2/3 der Pons, sind ohne histologische Bestätigung teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit Hirnstammläsionen, die diese radiologischen Kriterien nicht erfüllen, sind teilnahmeberechtigt, wenn eine histologische Bestätigung eines infiltrierenden Astrozytoms der WHO-Stufe II–IV vorliegt (ausgenommen BRAF-veränderte Gliome vom Grad II).
• Karnofsky >50 für Patienten > 16 Jahre und Lansky >50 für Patienten <16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• Die Patienten müssen über eine ausreichende neurologische Funktion verfügen, definiert als:

  • Bei Patienten mit neurologischen Defiziten sollten die Defizite mindestens eine Woche vor der Aufnahme stabil sein.

• Die Patienten dürfen keine vorherige Therapie außer Operation, Bestrahlung, Chemotherapie während der Strahlentherapie und/oder Steroiden (Dexamethason mit dem Ziel, Dexamethason während der gesamten Protokolltherapie zu entwöhnen) erhalten haben und über die folgenden Qualifikationen verfügen:

  • Die Patienten müssen sich innerhalb von 42 Tagen nach ihrer letzten Dosis der Standard-Strahlentherapie anmelden.
  • Patienten mit einem neu diagnostizierten hochgradigen Gliom oder DMG müssen sich innerhalb von 42 Tagen nach ihrer letzten Dosis einer Standard-Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie anmelden.
  • Bei Patienten mit HGG oder DMG ist es zulässig, aber nicht erforderlich, dass sie während der Bestrahlung eine Chemotherapie erhalten haben. Bevacizumab ist vor der Aufnahme bei Patienten mit DMG oder HGG zulässig. Die Patienten müssen ihre letzte Bevacizumab-Dosis mindestens 14 Tage vor der Aufnahme erhalten haben.
  • Bei HGG-Patienten müssen die Patienten etwa 6 Wochen lang eine Strahlentherapie mit einer Standarddosis von ~54 Gy in ~1,8 Gy-Fraktionen erhalten haben, mit einer akzeptablen Varianz von 10 %. Die Strahlentherapie muss spätestens 30 Tage nach dem endgültigen Operationstermin begonnen haben.
  • Bei Patienten mit DIPG müssen die Patienten etwa 6 Wochen lang eine Strahlentherapie mit einer Standarddosis von ~54 Gy in ~1,8 Gy-Tagesfraktionen erhalten haben, mit einer akzeptablen Varianzrate von 10 %. Die Strahlentherapie muss spätestens 30 Tage nach dem Datum der Röntgendiagnose oder Biopsie begonnen haben.
  • Für Patienten mit Rückenmarks-HGG/DMG: Die Patienten müssen etwa 6–7 Wochen lang eine Strahlentherapie mit einer Standarddosis von ~54 Gy in ~1,8 Gy-Fraktionen erhalten haben, mit einer akzeptablen Varianz von 10 %.
  • Für Patienten mit metastasierender Erkrankung: Die Patienten haben möglicherweise eine kraniospinale Therapie in Standarddosis erhalten.

Einschlusskriterien für Patienten mit rezidivierendem/progressivem HGG/DMG (Stratum II) oder rezidivierendem/progressivem MB oder EPN (Stratum III):

• Rezidivierendes MB, EPN, DMG oder HGG: Bei Patienten muss die Diagnose eines rezidivierenden, progressiven oder refraktären Medulloblastoms vorliegen. Bei allen Patienten muss bei der Erstdiagnose oder beim Rückfall ein histologischer Nachweis eines MB, EPN, DMG oder HGG vorliegen.

  • Den Patienten muss ausreichend präklinisches Tumormaterial zur Verfügung stehen (außer DMG).
  • Bei den Patienten muss eine messbare Erkrankung vorliegen, die als Läsion definiert ist, die im MRT in zwei senkrechten Durchmessern gemessen werden kann.
• Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre oder Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• Angemessene neurologische Funktion, definiert als:

  • Bei Patienten mit neurologischen Defiziten sollten die Defizite mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme stabil sein.
  • Patienten mit aktuellen Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle durch antiepileptische Therapien gut kontrolliert werden können.
• Eine vorherige Anmeldung und Behandlung für eine oder mehrere interventionelle klinische Studien ist zulässig.
• Für die Erstdiagnose von MB, EPN, HGG oder DMG müssen die Patienten zuvor eine krankheitsgerichtete Therapie einschließlich Strahlentherapie erhalten haben, es sei denn, der Patient hatte eine supratentorielle EPN mit GTR und eine Bestrahlung wurde vom Behandlungsteam nicht für notwendig erachtet.
• Für Personen, die zum Zeitpunkt der Einschreibung jünger als 4 Jahre sind, muss die vorherige krankheitsgerichtete Therapie bei HGG- und DMG-Patienten keine vorherige Strahlentherapie umfassen.
• Für diejenigen, die zum Zeitpunkt der Einschreibung jünger als 4 Jahre sind, muss eine vorherige krankheitsgerichtete Therapie eine vorherige Strahlentherapie für MB- und EPN-Patienten umfassen.

• Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion gehabt haben von:

  • Kraniospinale Bestrahlung (falls abgeschlossen), Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung von ≥ 50 % des Beckens > 3 Monate vor der Einschreibung.
  • Fokale Bestrahlung > 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer myelosuppressiven Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der Aufnahme erhalten haben.
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis eines beliebigen Immuntherapeutikums mindestens 30 Tage vor der Aufnahme in die Studie erhalten haben.
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis nicht-myelosuppressiver Antikrebsmittel mindestens 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben.
• Die Patienten müssen ihre letzte Antikörperdosis mindestens 21 Tage vor der Aufnahme erhalten haben.
• Patienten müssen ihre letzte Dosis hämatopoetischer Wachstumsfaktoren mindestens 14 Tage vor der Aufnahme in einen langwirksamen Wachstumsfaktor (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage vor der Einschreibung für kurzwirksamen Wachstumsfaktor.
• Nach einer autologen Stammzellinfusion müssen mindestens 90 Tage vergangen sein.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund bekannter oder unbekannter Risiken fetaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie sie in Tier-/Menschenstudien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Schwangerschaftstests müssen bei Mädchen und Frauen nach der Menarchie mindestens 7 Tage vor der Studieneinschreibung durchgeführt werden. Männer oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben einer wirksamen Verhütungsmethode, zu der auch Abstinenz gehört, zugestimmt.
• Aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert.
• Patienten mit bösartigen Erkrankungen im Zusammenhang mit HIV oder Organtransplantationen: bekannte HIV-Vorgeschichte, HBV-Oberflächenantigen-Positivität oder positive HCV-Antikörper sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Patienten ohne bekannte Vorgeschichte sind keine Virustests erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert
• Bekannte immunsuppressive Erkrankung.
• Patienten mit aktiven, nicht zusammenhängenden systemischen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Nieren- oder Leber-Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Myokarditis) oder mittelschweren bis schweren Lungenproblemen, die im Allgemeinen durch die Notwendigkeit eines medizinischen Eingriffs (z. B. Sauerstoff, Medikamente) und/oder Einschränkungen gekennzeichnet sind Aktivitäten des täglichen Lebens (im Allgemeinen CTCAE-Grad 2 oder höher) oder Kurzatmigkeit bei begrenzter Anstrengung sind nicht förderfähig. Zu den Lungenerkrankungen zählen unter anderem COPD, Asthma und Hemipneumektomie
• Patienten, die aufgrund von Erkrankungen gleichzeitig Immunsuppressiva erhalten; Inhalative Kortikosteroide gegen Asthma sind erlaubt.
• Patienten, die gleichzeitig eine tumorgerichtete Therapie erhalten.
• Patienten, die eine andere medikamentöse Prüftherapie erhalten.
• Frühere Einschreibung und Behandlung in einer interventionellen klinischen Studie (nur Stratum 1).
• Patienten, die Dexamethason > 0,1 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 4 mg/Tag oder einer gleichwertigen Dosis einnehmen.
• Patienten, die nicht in der Lage sind, zu Nachuntersuchungen zurückzukehren oder Folgestudien durchzuführen, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind.
• Bei Patienten besteht ein hohes Risiko für einen drohenden neurologischen Verfall aufgrund einer ausgedehnten Tumorerkrankung, einer Verschiebung der Mittellinie oder eines Leistenbruchs im MRT. Diese Patienten sollten mit den Studienleitern besprochen werden.