PEP-CMV + Nivolumab pour le gliome médian diffus/gliome de haut grade et le gliome médian diffus récurrent/gliome de haut grade, médulloblastome et épendymome nouvellement diagnostiqués (PRiME II)
Essai de phase 1/2 de PEP-CMV + Nivolumab pour le gliome médian diffus/gliome de haut grade nouvellement diagnostiqués et le gliome médian diffus récurrent/gliome de haut grade, médulloblastome et épendymome (PRiME II)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Missouri
-
St Louis, Missouri, États-Unis, 63110
- Washington University School of Medicine
-
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North Carolina
-
Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- MD Anderson Cancer Center
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion pour tous les patients :
- Les patients doivent être âgés de ≥ 4 ans et ≤ 25 ans (inclus) au moment de l'inscription à l'étude.
- Maladie métastatique : les patients atteints de la maladie M+ sont éligibles.
Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :
- ANC (nombre absolu de neutrophiles) ≥ 1000/µl.
- Plaquettes ≥ 75 000/µl.
- Hémoglobine > 8 g/dL. (peut être pris en charge)
Fonction rénale adéquate définie comme :
- Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 OU Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme indiqué dans le protocole. Remarque : Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG en utilisant les données de longueur et de stature de l'enfant publiées par le CDC.
Fonction hépatique adéquate définie comme :
- Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN institutionnelle
- AST(SGOT) ≤3 × limite supérieure institutionnelle de la normale
- ALT(SGPT) ≤3 × limite supérieure institutionnelle de la normale
- Les effets de la PEP-CMV et du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les participantes en âge de procréer et les participants masculins sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 5 mois après la fin de la participation à l'étude. Si une participante tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, ou si un participant soupçonne qu'il a engendré un enfant, il doit en informer immédiatement le médecin traitant.
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR. Les représentants légalement autorisés peuvent signer et donner leur consentement éclairé au nom des participants à l'étude. Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.
Critères d'inclusion pour les patients atteints de gliomes de haut grade (HGG) et nouvellement diagnostiqués (DMG) (strate I) :
Les patients de la strate I doivent avoir un HGG nouvellement diagnostiqué histologiquement confirmé (tel qu'un astrocytome anaplasique, un glioblastome) ou un DMG nouvellement diagnostiqué (tel qu'un gliome diffus de la ligne médiane mutant H3K27M).
- Les patients avec un HGG/DMG nouvellement diagnostiqué doivent s'inscrire dans les 6 semaines suivant leur dernière dose de radiothérapie standard avec ou sans chimiothérapie.
- Les patients atteints de tumeurs primitives de la moelle épinière sont éligibles
- Patients présentant un gliome pontique intrinsèque diffus radiographiquement typique (DIPG), un sous-ensemble de DMG, défini comme une tumeur avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse de plus des 2/3 du pont, sont éligibles sans confirmation histologique.
- Les patients présentant des lésions du tronc cérébral qui ne répondent pas à ces critères radiographiques seront éligibles s'il y a confirmation histologique d'un astrocytome infiltrant de grades II à IV de l'OMS (à l'exclusion des gliomes altérés BRAF de grade II).
- Karnofsky > 50 pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 pour les patients < 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires dans le but d'évaluer le score de performance.
Les patients doivent avoir une fonction neurologique adéquate définie comme :
- Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription.
Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement préalable autre que la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie pendant la radiothérapie et/ou les stéroïdes (dexaméthasone dans le but de sevrer la dexaméthasone tout au long du protocole thérapeutique), avec les qualifications suivantes :
- Les patients doivent s'inscrire dans les 42 jours suivant leur dernière dose de radiothérapie standard.
- Les patients atteints d'un gliome de haut grade ou d'un DMG nouvellement diagnostiqué doivent s'inscrire dans les 42 jours suivant leur dernière dose de radiothérapie standard avec ou sans chimiothérapie.
- Les patients atteints de HGG ou de DMG sont autorisés, mais pas obligatoires, à avoir reçu une chimiothérapie pendant la radiothérapie. Le bevacizumab est autorisé avant le recrutement chez les patients atteints de DMG ou de HGG. Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de bevacizumab au moins 14 jours avant l'inscription.
- Pour les patients HGG, les patients doivent avoir reçu une radiothérapie à une dose standard d'environ 54 Gy en fractions d'environ 1,8 Gy pendant environ 6 semaines avec un écart acceptable de 10 %. La radiothérapie doit avoir débuté au plus tard 30 jours après la date définitive de l'intervention chirurgicale.
- Pour les patients atteints de DIPG, les patients doivent avoir reçu une radiothérapie à une dose standard de radiothérapie d'environ 54 Gy en fractions quotidiennes d'environ 1,8 Gy pendant environ 6 semaines avec un taux de variance acceptable de 10 %. La radiothérapie doit avoir débuté au plus tard 30 jours après la date du diagnostic radiographique ou de la biopsie.
- Pour les patients atteints de HGG/DMG de la moelle épinière : les patients doivent avoir reçu une radiothérapie à une dose standard d'environ 54 Gy en fractions d'environ 1,8 Gy pendant environ 6 à 7 semaines avec un écart acceptable de 10 %.
- Pour les patients atteints d'une maladie métastatique : les patients peuvent avoir reçu un traitement craniospinal à dose standard.
Critères d'inclusion pour les patients présentant un HGG/DMG récurrent/progressif (strate II) ou un MB ou un EPN récurrent/progressif (strate III) :
MB récidivant, EPN, DMG ou HGG : les patients doivent avoir un diagnostic de médulloblastome récurrent, progressif ou réfractaire. Tous les patients doivent subir une vérification histologique d'un MB, EPN, DMG ou HGG lors du diagnostic initial ou de la rechute.
- Les patients doivent disposer d'un matériel tumoral adéquat avant l'essai (sauf DMG).
- Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme une lésion pouvant être mesurée dans deux diamètres perpendiculaires en IRM.
- Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de > 16 ans ou Lansky ≥ 50 % pour les patients âgés de ≤ 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires dans le but d'évaluer le score de performance.
Fonction neurologique adéquate définie comme :
- Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 2 semaines avant l'inscription.
- Les patients souffrant de troubles épileptiques actuels peuvent être inscrits si les crises sont bien contrôlées par les traitements antiépileptiques.
- L'inscription et le traitement antérieurs dans le cadre d'un ou plusieurs essais cliniques interventionnels sont autorisés.
- Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur dirigé contre la maladie, y compris une radiothérapie pour leur diagnostic initial de MB, EPN, HGG ou DMG, à moins que le patient n'ait eu un EPN supratentoriel avec GTR et que la radiothérapie n'ait pas été jugée nécessaire par l'équipe traitante.
- Pour les personnes âgées de moins de 4 ans au moment de l'inscription, un traitement antérieur dirigé contre la maladie ne doit pas nécessairement inclure une radiothérapie préalable pour les patients HGG et DMG.
- Pour les personnes âgées de moins de 4 ans au moment de l'inscription, un traitement antérieur dirigé contre la maladie doit inclure une radiothérapie préalable pour les patients MB et EPN.
Les patients doivent avoir reçu leur dernière fraction de :
- Irradiation craniospinale (si terminée), irradiation corporelle totale ou radiothérapie à ≥ 50 % du bassin > 3 mois avant l'inscription.
- Irradiation focale> 4 semaines avant l'inscription.
- Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur au moins 21 jours avant l'inscription.
- Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose d'agents d'immunothérapie au moins 30 jours avant l'inscription.
- Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose d'agents anticancéreux non myélosuppresseurs au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude.
- Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose d'anticorps au moins 21 jours avant l'inscription.
- Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de facteurs de croissance hématopoïétiques au moins 14 jours avant le recrutement pour un facteur de croissance à action prolongée (par ex. pegfilgrastim) ou 7 jours avant l'inscription pour le facteur de croissance à courte durée d'action.
- Au moins 90 jours doivent s'être écoulés après une perfusion de cellules souches autologues.
Critères d'exclusion :
- Les femmes enceintes ou allaitantes ne participeront pas à cette étude en raison de risques connus ou inconnus d'événements indésirables fœtaux et tératogènes, comme observé dans les études animales/humaines. Des tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles et les femmes en post-ménarche au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace, ce qui inclut l'abstinence.
- Infection active nécessitant un traitement.
- Patients atteints d'une tumeur maligne liée au VIH ou à une greffe d'organe solide : antécédents connus de VIH, positivité de l'antigène de surface du VHB ou anticorps anti-VHC positifs ne sont pas éligibles. Les tests viraux ne sont pas requis, sauf indication clinique chez les patients sans antécédents connus.
- Maladie immunosuppressive connue.
- Patients présentant une maladie systémique active non liée, y compris, mais sans s'y limiter, des problèmes rénaux, cardiaques hépatiques (insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, myocardite) ou des problèmes pulmonaires modérés à sévères généralement définis par la nécessité d'une intervention médicale (par exemple, oxygène, médicaments) et/ou une limitation les activités de la vie quotidienne (généralement CTCAE Grade 2 ou supérieur) ou l'essoufflement avec un effort limité ne sont pas éligibles. Les affections pulmonaires comprennent (sans toutefois s'y limiter) la BPCO, l'asthme et l'hémi-pneumectomie.
- Patients recevant des agents immunosuppresseurs concomitants pour des problèmes médicaux ; les corticostéroïdes inhalés pour l'asthme sont autorisés.
- Patients recevant un traitement concomitant dirigé contre la tumeur.
- Patients recevant tout autre traitement médicamenteux expérimental.
- Inscription et traitement antérieurs dans le cadre d'un essai clinique interventionnel (strate 1 uniquement).
- Patients sous dexaméthasone > 0,1 mg/kg/jour jusqu'à la dose maximale de 4 mg/jour ou équivalent.
- Patients incapables de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement.
- Patients présentant un risque élevé de déclin neurologique imminent en raison d'une maladie importante, d'un déplacement médian ou d'une hernie à l'IRM. Ces patients doivent être discutés avec les responsables de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase I Stratum I: Temozolomide + Nivolumab + PEP-CMV vaccine + Td booster
Patients with newly-diagnosed high-grade glioma or DMG may be enrolled any time within 42 days after completing radiation. Cycle 1 (Induction cycle) is 77±2 days. Will receive 1 course of temozolomide 200 mg/m^2/day x 5 days on Days 1-5 of cycle 1 & receive PEP-CMV vaccine at dose level 1 (250 μg/m^2) on Days 21, 35 ±2 days, and 49 ±2 days. After the induction cycle, each subsequent cycle is 28 days. Starting in cycle 2, PEP-CMV vaccine is administered every 28 days on day 1 of each course. Patient can continue to receive PEP-CMV every 28 days until recurrence/progression (up to 10 years). Patients 18 and older will receive a tetanus (Td) booster at the time of enrollment. Immunotherapy begins with a Td pre-conditioning vaccine delivered 6-24 hours prior to the first vaccine on day 21. Patients will also receive nivolumab 3 mg/kg IV on day 14±1 day then every 14 days ±2 days thereafter. |
Administré par voie orale
Administré par voie intra-dermique, la moitié dans l'aine DROITE et l'autre moitié dans l'aine GAUCHE.
Td 5 unités de floculation, Lf
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse
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Expérimental: Phase I Stratum II: Temozolomide + Nivolumab + PEP-CMV vaccine + Td booster
Patients with recurrent/progressive HGG or DMG with measurable disease can be enrolled at any point following recurrence regardless of any prior therapy. Cycle 1 (Induction cycle) is 77±2 days. Will receive 1 course of temozolomide 200 mg/m^2/day x 5 days on Days 1-5 of cycle 1 & receive PEP-CMV vaccine at dose level 1 (250 μg/m^2) on Days 21, 35 ±2 days, and 49 ±2 days. After the induction cycle, each subsequent cycle is 28 days. Starting in cycle 2, PEP-CMV vaccine is administered every 28 days on day 1 of each course. Patient can continue to receive PEP-CMV every 28 days until recurrence/progression (up to 10 years). Patients 18 and older will receive a tetanus (Td) booster at the time of enrollment. Immunotherapy begins with a Td pre-conditioning vaccine delivered 6-24 hours prior to the first vaccine on day 21. Patients will also receive nivolumab 3 mg/kg IV on day 14±1 day then every 14 days ±2 days thereafter. |
Administré par voie orale
Administré par voie intra-dermique, la moitié dans l'aine DROITE et l'autre moitié dans l'aine GAUCHE.
Td 5 unités de floculation, Lf
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse
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Expérimental: Phase I Stratum III: Temozolomide + Nivolumab + PEP-CMV vaccine + Td booster
Patients with recurrent/progressive MB or EPN with measurable disease can be enrolled at any point following recurrence regardless of any prior therapy. Cycle 1 (Induction cycle) is 77±2 days. Will receive 1 course of temozolomide 200 mg/m^2/day x 5 days on Days 1-5 of cycle 1 & receive PEP-CMV vaccine at dose level 1 (250 μg/m^2) on Days 21, 35 ±2 days, and 49 ±2 days. After the induction cycle, each subsequent cycle is 28 days. Starting in cycle 2, PEP-CMV vaccine is administered every 28 days on day 1 of each course. Patient can continue to receive PEP-CMV every 28 days until recurrence/progression (up to 10 years). Patients 18 and older will receive a tetanus (Td) booster at the time of enrollment. Immunotherapy begins with a Td pre-conditioning vaccine delivered 6-24 hours prior to the first vaccine on day 21. Patients will also receive nivolumab 3 mg/kg IV on day 14±1 day then every 14 days ±2 days thereafter. |
Administré par voie orale
Administré par voie intra-dermique, la moitié dans l'aine DROITE et l'autre moitié dans l'aine GAUCHE.
Td 5 unités de floculation, Lf
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse
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Expérimental: Phase II: Temozolomide + Nivolumab + PEP-CMV vaccine + Td booster
Cycle 1 (Induction cycle) is 77±2 days. Will receive 1 course of temozolomide 200 mg/m^2/day x 5 days on Days 1-5 of cycle 1 & receive PEP-CMV vaccine at dose level 1 (250 μg/m^2) on Days 21, 35 ±2 days, and 49 ±2 days. After the induction cycle, each subsequent cycle is 28 days. Starting in cycle 2, PEP-CMV vaccine is administered every 28 days on day 1 of each course. Patient can continue to receive PEP-CMV every 28 days until recurrence/progression. Patients 18 and older will receive a tetanus (Td) booster at the time of enrollment. Immunotherapy begins with a Td pre-conditioning vaccine delivered 6-24 hours prior to the first vaccine on day 21. Patients will also receive nivolumab 3 mg/kg IV on day 14±1 day then every 14 days ±2 days thereafter. |
Administré par voie orale
Administré par voie intra-dermique, la moitié dans l'aine DROITE et l'autre moitié dans l'aine GAUCHE.
Td 5 unités de floculation, Lf
Autres noms:
Administré par voie intraveineuse
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de patients présentant une toxicité inacceptable
Délai: Du premier vaccin (jour 21) jusqu'à 2 semaines après le troisième vaccin (jour 49) (estimé à 42 jours)
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Une toxicité inacceptable sera définie comme toute toxicité potentiellement mortelle ≥ Grade 3 qui est possiblement, probablement ou définitivement liée au vaccin PEP CMV.
Il y a des exceptions répertoriées dans le protocole
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Du premier vaccin (jour 21) jusqu'à 2 semaines après le troisième vaccin (jour 49) (estimé à 42 jours)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mean change in immune response as measured by ELISPOT (IFN-γ) (Phase I only)
Délai: Baseline (prior to nivolumab infusion on day 14), cycle 1 day 20, before vaccine #4 (cycle 2 day 1, each cycle is 28 days), every 2 cycles (each cycle is 28 days), and end of treatment (up to 10 years)
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For this analysis, the newly diagnosed patients (n=10) will be analyzed separately from the recurrent patients (n=20)
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Baseline (prior to nivolumab infusion on day 14), cycle 1 day 20, before vaccine #4 (cycle 2 day 1, each cycle is 28 days), every 2 cycles (each cycle is 28 days), and end of treatment (up to 10 years)
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Median change in immune response as measured by ELISPOT (IFN-γ) (Phase I only)
Délai: Baseline (prior to nivolumab infusion on day 14), cycle 1 day 20, before vaccine #4 (cycle 2 day 1, each cycle is 28 days), every 2 cycles (each cycle is 28 days), and end of treatment (up to 10 years))
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For this analysis, the newly diagnosed patients (n=10) will be analyzed separately from the recurrent patients (n=20)
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Baseline (prior to nivolumab infusion on day 14), cycle 1 day 20, before vaccine #4 (cycle 2 day 1, each cycle is 28 days), every 2 cycles (each cycle is 28 days), and end of treatment (up to 10 years))
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Median overall survival (OS)
Délai: Through completion of follow-up (estimated to be 20 years)
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OS is defined as time between the start of TMZ Day 1 and death.
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Through completion of follow-up (estimated to be 20 years)
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Median progression-free survival (PFS)
Délai: Through completion of follow-up (estimated to be 20 years)
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PFS is defined as the time between the start of TMZ on Day 1 and first documentation of death or disease progression/recurrence.
Patients remaining alive without disease progression will have PFS censored at their last follow-up.
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Through completion of follow-up (estimated to be 20 years)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Eric M Thompson, M.D., Washington University School of Medicine
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Processus pathologiques
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Attributs de la maladie
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Gliome
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs du système nerveux
- Tumeurs neuroectodermiques primitives
- Tumeurs du système nerveux central
- Tumeurs cérébrales
- Tumeurs du tronc cérébral
- Tumeurs sous-tentorielles
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Gliome pontin intrinsèque diffus
- Récurrence
- Épendymome
- Médulloblastome
- Acides aminés, peptides et protéines
- Protéines
- Produits chimiques organiques
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
- Azoles
- Dacarbazine
- Triazènes
- Imidazoles
- Anticorps, monoclonal, humanisé
- Anticorps, monoclonal
- Anticorps
- Immunoglobulines
- Immunoprotéines
- Protéines sanguines
- Globulines sériques
- Globulines
- Témozolomide
- Nivolumab
Autres numéros d'identification d'étude
- 202410163
- R01CA296813 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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