PEP-CMV + niwolumab w leczeniu nowo zdiagnozowanego rozlanego glejaka w linii środkowej/glejaka o wysokim stopniu złośliwości i nawracającego rozlanego glejaka w linii środkowej/glejaka o wysokim stopniu złośliwości, rdzeniaka i wyściółczaka (PRiME II)

Kryteria włączenia dla wszystkich pacjentów:

• Pacjenci muszą mieć ≥4 i ≤25 lat (włącznie) w momencie włączenia do badania
• Choroba przerzutowa: Kwalifikują się pacjenci z chorobą M+.

• Prawidłowa funkcja szpiku kostnego definiowana jako:

  • ANC (bezwzględna liczba neutrofilów) ≥ 1000/µl.
  • Płytki krwi ≥ 75 000/µl.
  • Hemoglobina > 8 g/dL. (może być obsługiwany)

• Prawidłowa czynność nerek definiowana jako:

  • Klirens kreatyniny lub radioizotop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 LUB Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci, jak podano w protokole. Uwaga: Wartości progowe kreatyniny w tej tabeli wyprowadzono ze wzoru Schwartza do szacowania GFR na podstawie danych dotyczących długości i wzrostu dziecka opublikowanych przez CDC.

• Prawidłowa czynność wątroby definiowana jako:

  • Całkowita bilirubina ≤1,5-krotność ULN instytucji
  • AST(SGOT) ≤3 × instytucjonalna górna granica normy
  • ALT(SGPT) ≤3 × instytucjonalna górna granica normy
• Nie jest znany wpływ PEP-CMV i niwolumabu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu uczestniczki w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały okres udziału w badaniu i przez co najmniej 5 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli uczestniczka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, lub jeśli uczestnik płci męskiej podejrzewa, że ​​spłodził dziecko, musi natychmiast poinformować lekarza prowadzącego.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisywać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania. Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać zatwierdzony przez IRB pisemny dokument świadomej zgody.

Kryteria włączenia dla pacjentów z nowo zdiagnozowanymi glejakami wysokiego stopnia (HGG) i nowo zdiagnozowanymi (DMG) (warstwa I):

• Pacjenci z warstwy I muszą mieć potwierdzony histologicznie, nowo zdiagnozowany HGG (taki jak gwiaździak anaplastyczny, glejak wielopostaciowy) lub nowo zdiagnozowany DMG (taki jak rozlany glejak z mutacją H3K27M w linii środkowej).

  • Pacjenci z nowo zdiagnozowaną HGG/DMG muszą zostać zapisani w ciągu 6 tygodni od ostatniej dawki standardowej radioterapii z chemioterapią lub bez niej.
  • Kwalifikują się pacjenci z pierwotnymi guzami rdzenia kręgowego
  • Pacjenci z typowym radiologicznie rozlanym wewnętrznym glejakiem mostu (DIPG), podzbiorem DMG, zdefiniowanym jako guz z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem ponad 2/3 mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego.
  • Pacjenci ze zmianami w pniu mózgu, które nie spełniają tych kryteriów radiograficznych, będą kwalifikować się do badania, jeśli uzyskają histologiczne potwierdzenie naciekającego gwiaździaka w stopniu II–IV według WHO (z wyłączeniem glejaków zmienionych BRAF stopnia II).
• Karnofsky > 50 dla pacjentów > 16 lat i Lansky > 50 dla pacjentów < 16 lat. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów ambulatoryjnych na potrzeby oceny wyniku.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję neurologiczną definiowaną jako:

  • Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni mieć deficyty stabilne przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.

• Pacjenci nie mogli wcześniej przejść innego leczenia niż zabieg chirurgiczny, radioterapia, chemioterapia w trakcie radioterapii i/lub steroidów (deksametazon w celu odstawienia deksametazonu przez cały protokół terapii), spełniający następujące wymagania:

  • Pacjenci muszą się zapisać do badania w ciągu 42 dni od otrzymania ostatniej dawki standardowej radioterapii.
  • Pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości lub DMG muszą zostać zapisani w ciągu 42 dni od ostatniej dawki standardowej radioterapii z chemioterapią lub bez niej.
  • Pacjenci z HGG lub DMG mogą, ale nie muszą, otrzymywać chemioterapię podczas radioterapii. Bewacyzumab jest dozwolony przed włączeniem do leczenia pacjentów z DMG lub HGG. Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę bewacyzumabu co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania.
  • W przypadku pacjentów z HGG pacjenci musieli otrzymywać radioterapię w standardowej dawce ~54 Gy we frakcjach ~1,8 Gy przez około 6 tygodni z akceptowalną odchyleniem wynoszącym 10%. Radioterapię należy rozpocząć nie później niż 30 dni od daty ostatecznej operacji.
  • W przypadku pacjentów z DIPG pacjenci musieli otrzymywać radioterapię w standardowej dawce radioterapii wynoszącej ~54 Gy w dawkach ~1,8 Gy na dobę przez około 6 tygodni z akceptowalnym współczynnikiem wariancji wynoszącym 10%. Radioterapię należy rozpocząć nie później niż 30 dni od daty rozpoznania radiologicznego lub biopsji.
  • Dla pacjentów z HGG/DMG rdzenia kręgowego: Pacjenci musieli otrzymywać radioterapię w standardowej dawce ~54 Gy we frakcjach ~1,8 Gy przez około 6-7 tygodni z akceptowalną wariancją 10%.
  • Dla pacjentów z chorobą przerzutową: Pacjenci mogli otrzymywać leczenie czaszkowo-rdzeniowe w standardowej dawce.

Kryteria włączenia dla pacjentów z nawrotowym/postępującym HGG/DMG (poziom II) lub nawracającym/postępującym MB lub EPN (poziom III):

• Nawracający MB, EPN, DMG lub HGG: U pacjentów musi być zdiagnozowany rdzeniak wielopostaciowy, który ma charakter nawracający, postępujący lub oporny na leczenie. Wszyscy pacjenci muszą mieć histologiczną weryfikację MB, EPN, DMG lub HGG w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu choroby.

  • Pacjenci muszą mieć dostęp do odpowiedniego materiału nowotworowego przed badaniem (z wyjątkiem DMG).
  • Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako zmianę, którą można zmierzyć w badaniu MRI w dwóch prostopadłych średnicach.
• Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat lub Lansky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów ambulatoryjnych na potrzeby oceny wyniku.

• Odpowiednia funkcja neurologiczna definiowana jako:

  • Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni mieć deficyty stabilne przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.
  • Do badania można włączyć pacjentów z aktualnie występującymi zaburzeniami napadowymi, jeśli napady są dobrze kontrolowane za pomocą leków przeciwpadaczkowych.
• Dozwolona jest wcześniejsza rejestracja i leczenie w ramach interwencyjnych badań klinicznych.
• Pacjenci musieli wcześniej otrzymać leczenie ukierunkowane na chorobę, w tym radioterapię, w celu wstępnego rozpoznania MB, EPN, HGG lub DMG, chyba że pacjent miał nadnamiotową EPN z GTR i zespół leczący uznał, że radioterapia nie jest konieczna.
• W przypadku dzieci w wieku poniżej 4 lat w momencie włączenia do badania wcześniejsze leczenie ukierunkowane na chorobę nie musi obejmować wcześniejszej radioterapii u pacjentów z HGG i DMG.
• W przypadku dzieci w wieku poniżej 4 lat w momencie włączenia do badania wcześniejsze leczenie ukierunkowane na chorobę musi obejmować wcześniejszą radioterapię u pacjentów z MB i EPN.

• Pacjenci musieli wypić ostatnią frakcję:

  • Napromienianie czaszkowo-rdzeniowe (jeśli zostało zakończone), napromienianie całego ciała lub napromienianie ≥ 50% miednicy > 3 miesiące przed włączeniem.
  • Napromienianie ogniskowe > 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę przeciwnowotworowego leczenia mielosupresyjnego co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę jakichkolwiek środków immunoterapeutycznych co najmniej 30 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę leków przeciwnowotworowych niemielosupresyjnych co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę przeciwciał co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę krwiotwórczych czynników wzrostu co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania w celu leczenia długo działającym czynnikiem wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni przed włączeniem do badania w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu.
• Od wlewu autologicznych komórek macierzystych musi upłynąć co najmniej 90 dni.

Kryteria wykluczenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na znane lub nieznane ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i teratogennych działań niepożądanych, stwierdzone w badaniach na zwierzętach/ludziach. U dziewcząt i kobiet po menarchizacji należy wykonać test ciążowy co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, która obejmuje abstynencję.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia.
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci z nowotworem złośliwym związanym z zakażeniem wirusem HIV lub po przeszczepieniu narządu miąższowego, u których w wywiadzie stwierdzono zakażenie wirusem HIV, dodatni wynik na antygenach powierzchniowych HBV lub dodatni wynik przeciwciał HCV. Badania wirusologiczne nie są wymagane, chyba że jest to wskazane klinicznie u pacjentów bez znanej historii choroby
• Znana choroba immunosupresyjna.
• Pacjenci z czynną, niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową, w tym między innymi chorobą nerek, wątroby, serca (zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego) lub umiarkowanymi do ciężkich problemami płucnymi, ogólnie definiowanymi na podstawie konieczności interwencji medycznej (np. tlenu, leków) i/lub ograniczających czynności dnia codziennego (zwykle stopień 2 lub wyższy według CTCAE) lub duszność przy ograniczonym wysiłku nie kwalifikują się. Choroby płuc obejmują między innymi POChP, astmę i pneumektomię połowiczą
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki immunosupresyjne z powodu schorzeń; wziewne kortykosteroidy na astmę są dozwolone.
• Pacjenci otrzymujący jednocześnie terapię ukierunkowaną na nowotwór.
• Pacjenci otrzymujący jakikolwiek inny badany lek.
• Wcześniejsza rejestracja i leczenie w ramach interwencyjnego badania klinicznego (tylko warstwa 1).
• Pacjenci przyjmujący deksametazon w dawce > 0,1 mg/kg/dobę do maksymalnej dawki 4 mg/dobę lub dawki równoważnej.
• Pacjenci, którzy nie mogą zgłosić się na wizyty kontrolne lub uzyskać badań kontrolnych niezbędnych do oceny toksyczności terapii.
• Pacjenci z wysokim ryzykiem nieuchronnego pogorszenia stanu neurologicznego z powodu rozległej choroby, przesunięcia linii środkowej lub przepukliny w badaniu MRI. Pacjentów tych należy omówić z kierownikami badania.