PEP-CMV + Nivolumab til nydiagnosticeret diffust midtlinjegliom/højgradigt gliom og recidiverende diffust midtlinjegliom/højgradigt gliom, medulloblastom og ependymom (PRiME II)

Inklusionskriterier for alle patienter:

• Patienter skal være ≥4 og ≤25 år (inklusive) på tidspunktet for studietilmelding
• Metastatisk sygdom: Patienter med M+ sygdom er kvalificerede.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

  • ANC (absolut neutrofiltal) ≥ 1000/µl.
  • Blodplader ≥ 75.000/µl.
  • Hæmoglobin > 8 g/dL. (kan understøttes)

• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

  • Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m^2 ELLER Et serumkreatinin baseret på alder/køn som angivet i protokollen. Bemærk: Kreatinin-tærskelværdierne i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR ved brug af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

  • Total bilirubin ≤1,5 ​​gange institutionel ULN
  • AST(SGOT) ≤3 × institutionel øvre normalgrænse
  • ALT(SGPT) ≤3 × institutionel øvre normalgrænse
• Virkningerne af PEP-CMV og nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive, acceptere at bruge passende prævention inden studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i mindst 5 måneder efter afslutningen af ​​studiedeltagelsen. Hvis en kvindelig deltager bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, eller hvis en mandlig deltager har mistanke om, at han har fået et barn, skal han/hun straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument. Lovligt autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere. Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Inklusionskriterier for patienter med nydiagnosticerede højgradige gliomer (HGG) og nydiagnosticerede (DMG) (stratum I):

• Stratum I-patienter skal have histologisk bekræftet, nydiagnosticeret HGG (såsom anaplastisk astrocytom, glioblastom) eller nydiagnosticeret DMG (såsom H3K27M mutant diffust midtlinjegliom).

  • Patienter med en nydiagnosticeret HGG/DMG skal tilmeldes inden for 6 uger efter deres endelige dosis af standard strålebehandling med eller uden kemoterapi.
  • Patienter med primære rygmarvstumorer er berettigede
  • Patienter med et radiografisk typisk diffust intrinsic pontine gliom (DIPG), en undergruppe af DMG, defineret som en tumor med et pontine epicenter og diffus involvering af mere end 2/3 af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse.
  • Patienter med hjernestammelæsioner, der ikke opfylder disse radiografiske kriterier, vil være berettigede, hvis der er histologisk bekræftelse af et infiltrerende astrocytom WHO grad II-IV (eksklusive grad II BRAF ændrede gliomer).
• Karnofsky >50 for patienter > 16 år og Lansky >50 for patienter <16 år. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

• Patienter skal have tilstrækkelig neurologisk funktion defineret som:

  • Patienter med neurologiske underskud bør have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før indskrivning.

• Patienter må ikke have modtaget nogen tidligere terapi udover kirurgi, stråling, kemoterapi under strålebehandling og/eller steroider (dexamethason med det formål at fravænne dexamethason under hele protokolbehandlingen), med følgende kvalifikationer:

  • Patienter skal tilmeldes inden for 42 dage efter deres endelige dosis af standard strålebehandling.
  • Patienter med et nyligt diagnosticeret højgradigt gliom eller DMG skal tilmeldes inden for 42 dage efter deres endelige dosis af standardbehandlingsstrålebehandling med eller uden kemoterapi.
  • Patienter med HGG eller DMG er tilladt, men ikke påkrævet, at have modtaget kemoterapi under stråling. Bevacizumab er tilladt før indskrivning til patienter med DMG eller HGG. Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af bevacizumab mindst 14 dage før indskrivning.
  • For HGG-patienter skal patienter have modtaget strålebehandling med en standarddosis på ~54 Gy i ~1,8 Gy-fraktioner i ca. 6 uger med en acceptabel varians på 10%. Strålebehandling skal være påbegyndt senest 30 dage efter datoen for endelig operation.
  • For patienter med DIPG skal patienter have modtaget strålebehandling med en standarddosis af strålebehandling på ~54 Gy i ~1,8 Gy daglige fraktioner i ca. 6 uger med en acceptabel variansrate på 10%. Strålebehandling skal være påbegyndt senest 30 dage efter datoen for røntgendiagnose eller biopsi.
  • For patienter med rygmarvs-HGG/DMG: Patienterne skal have modtaget strålebehandling med en standarddosis på ~54 Gy i ~1,8 Gy-fraktioner i ca. 6-7 uger med en acceptabel varians på 10%.
  • For patienter med metastatisk sygdom: Patienter kan have modtaget standarddosis kraniospinalbehandling.

Inklusionskriterier for patienter med recidiverende/progressiv HGG/DMG (stratum II) eller recidiverende/progressiv MB eller EPN (stratum III):

• Recidiverende MB, EPN, DMG eller HGG: Patienter skal have en diagnose medulloblastom, der er recidiverende, progressiv eller refraktær. Alle patienter skal have histologisk verifikation af en MB, EPN, DMG eller HGG ved enten oprindelig diagnose eller tilbagefald.

  • Patienter skal have tilstrækkeligt prærial tumormateriale tilgængeligt (undtagen DMG).
  • Patienter skal have målbar sygdom defineret som en læsion, der kan måles i to vinkelrette diametre på MR.
• Karnofsky ≥ 50 % for patienter >16 år eller Lansky ≥ 50 for patienter ≤ 16 år. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

• Tilstrækkelig neurologisk funktion defineret som:

  • Patienter med neurologiske defekter bør have underskud, der er stabile i minimum 2 uger før indskrivning.
  • Patienter med aktuelle anfaldslidelser kan blive indskrevet, hvis anfaldene er velkontrollerede med antiepileptiske behandlinger.
• Tidligere tilmelding og behandling på et eller flere interventionelle kliniske forsøg er tilladt.
• Patienter skal have modtaget forudgående sygdomsrettet behandling inklusive strålebehandling til deres indledende diagnose MB, EPN, HGG eller DMG, medmindre patienten havde en supratentorial EPN med GTR, og stråling ikke blev anset for nødvendig af det behandlende team.
• For personer under 4 år på indskrivningstidspunktet behøver tidligere sygdomsrettet behandling ikke at omfatte forudgående strålebehandling til HGG- og DMG-patienter.
• For personer under 4 år på indskrivningstidspunktet skal tidligere sygdomsrettet behandling omfatte forudgående strålebehandling til MB- og EPN-patienter.

• Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af:

  • Kraniospinal bestråling (hvis gennemført), bestråling af hele kroppen eller stråling til ≥ 50 % af bækkenet > 3 måneder før indskrivning.
  • Fokal bestråling > 4 uger før indskrivning.
• Patienterne skal have modtaget deres sidste dosis myelosuppressiv anticancerbehandling mindst 21 dage før optagelsen.
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af immunterapimidler mindst 30 dage før indskrivning.
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af ikke-myelosuppressive anticancermidler mindst 7 dage før studieoptagelse.
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af eventuelle antistoffer mindst 21 dage før indskrivning.
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af hæmatopoietiske vækstfaktorer mindst 14 dage før indskrivning til en langtidsvirkende vækstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dage før optagelse for korttidsvirkende vækstfaktor.
• Der skal være gået mindst 90 dage efter en autolog stamcelleinfusion.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse på grund af kendte eller ukendte risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg. Graviditetstest skal indhentes hos piger og kvinder, der er postmenarkale mindst 7 dage før studieoptagelse. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge en effektiv præventionsmetode, som inkluderer afholdenhed.
• Aktiv infektion, der kræver behandling.
• Patienter med malignitet relateret til HIV eller solid organtransplantation: kendt historie med HIV, HBV overfladeantigenpositivitet eller positivt HCV-antistof er ikke kvalificerede. Viral testning er ikke nødvendig, medmindre det er klinisk indiceret hos patienter uden en kendt anamnese
• Kendt immunsuppressiv sygdom.
• Patienter med aktiv, ikke-relateret systemisk sygdom, herunder men ikke begrænset til nyre-, lever- og hjertesvigt (kongestivt hjertesvigt, myokardieinfarkt, myokarditis) eller moderate til svære lungeproblemer generelt defineret ved behov for medicinsk intervention (f.eks. oxygen, medicin) og/eller begrænsende daglige aktiviteter (generelt CTCAE Grade 2 eller højere) eller åndenød med begrænset anstrengelse er ikke berettiget. Lungetilstande omfatter (men er ikke begrænset til) KOL, astma og hemi-pneumektomi
• Patienter, der samtidig får immunsuppressive midler til medicinske tilstande; inhalerede kortikosteroider til astma er tilladt.
• Patienter, der samtidig får tumorstyret behandling.
• Patienter, der modtager anden lægemiddelbehandling.
• Tidligere tilmelding og behandling i et interventionelt klinisk forsøg (kun stratum 1).
• Patienter på dexamethason > 0,1 mg/kg/dag op til maksimal dosis på 4 mg/dag eller tilsvarende.
• Patienter med manglende evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi.
• Patienter med høj risiko for forestående neurologisk tilbagegang på grund af omfattende bulksygdom, midtlinjeforskydning eller herniation på MR. Disse patienter bør diskuteres med studiestolene.