PEP-CMV + Nivolumab per glioma mediano diffuso/glioma ad alto grado di nuova diagnosi e glioma mediano diffuso ricorrente/glioma ad alto grado, medulloblastoma ed ependimoma (PRiME II)

Criteri di inclusione per tutti i pazienti:

• I pazienti devono avere un'età ≥ 4 e ≤ 25 anni (inclusi) al momento dell'arruolamento nello studio
• Malattia metastatica: i pazienti con malattia M+ sono idonei.

• Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

  • ANC (conta assoluta dei neutrofili) ≥ 1000/μl.
  • Piastrine ≥ 75.000/μl.
  • Emoglobina > 8 g/dl. (potrebbe essere supportato)

• Funzione renale adeguata definita come:

  • Clearance della creatinina o GFR del radioisotopo ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 OPPURE valori di creatinina sierica basati su età/sesso come elencato nel protocollo. Nota: i valori soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR utilizzando i dati sulla lunghezza e la statura dei bambini pubblicati dal CDC.

• Funzionalità epatica adeguata definita come:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte l'ULN istituzionale
  • AST(SGOT) ≤3 × limite superiore normale istituzionale
  • ALT(SGPT) ≤3 × limite superiore istituzionale della norma
• Gli effetti di PEP-CMV e nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 5 mesi dopo il completamento della partecipazione allo studio. Qualora una partecipante donna rimanesse incinta o sospettasse di esserlo durante la partecipazione a questo studio, o qualora un partecipante uomo sospettasse di aver generato un figlio, dovrà informare immediatamente il medico curante.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio. Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di inclusione per pazienti con gliomi di alto grado di nuova diagnosi (HGG) e di nuova diagnosi (DMG) (strato I):

• I pazienti dello strato I devono avere HGG di nuova diagnosi confermato istologicamente (come astrocitoma anaplastico, glioblastoma) o DMG di nuova diagnosi (come glioma diffuso della linea mediana mutante H3K27M).

  • I pazienti con HGG/DMG di nuova diagnosi devono arruolarsi entro 6 settimane dalla dose finale di radioterapia standard con o senza chemioterapia.
  • Sono eleggibili i pazienti con tumori primitivi del midollo spinale
  • I pazienti con un glioma pontino intrinseco diffuso radiograficamente tipico (DIPG), un sottogruppo di DMG, definito come un tumore con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso di più di 2/3 del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica.
  • I pazienti con lesioni del tronco cerebrale che non soddisfano questi criteri radiografici saranno idonei se vi è conferma istologica di un astrocitoma infiltrante di grado II-IV OMS (esclusi i gliomi BRAF alterati di grado II).
• Karnofsky >50 per pazienti di età > 16 anni e Lansky >50 per pazienti di età <16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• I pazienti devono avere una funzione neurologica adeguata definita come:

  • I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento.

• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente diversa da chirurgia, radioterapia, chemioterapia durante la radioterapia e/o steroidi (desametasone con l'obiettivo di eliminare il desametasone durante la terapia del protocollo), con le seguenti qualifiche:

  • I pazienti devono arruolarsi entro 42 giorni dalla dose finale di radioterapia standard.
  • I pazienti con glioma di alto grado o DMG di nuova diagnosi devono arruolarsi entro 42 giorni dalla dose finale della radioterapia standard con o senza chemioterapia.
  • Ai pazienti con HGG o DMG è consentito, ma non è obbligatorio, ricevere chemioterapia durante la radioterapia. Bevacizumab è consentito prima dell’arruolamento nei pazienti con DMG o HGG. I pazienti dovevano aver ricevuto l'ultima dose di bevacizumab almeno 14 giorni prima dell'arruolamento.
  • Per i pazienti con HGG, i pazienti devono aver ricevuto radioterapia a una dose standard di ~54 Gy in frazioni di ~1,8 Gy per circa 6 settimane con una varianza accettabile del 10%. La radioterapia deve essere iniziata entro e non oltre 30 giorni dalla data dell'intervento definitivo.
  • Per i pazienti con DIPG, i pazienti devono aver ricevuto radioterapia a una dose standard di radioterapia di ~54 Gy in frazioni giornaliere di ~1,8 Gy per circa 6 settimane con un tasso di varianza accettabile del 10%. La radioterapia deve essere iniziata entro e non oltre 30 giorni dalla data della diagnosi radiografica o della biopsia.
  • Per i pazienti con HGG/DMG del midollo spinale: i pazienti devono aver ricevuto radioterapia a una dose standard di ~54 Gy in frazioni di ~1,8 Gy per circa 6-7 settimane con una varianza accettabile del 10%.
  • Per i pazienti con malattia metastatica: i pazienti potrebbero aver ricevuto terapia craniospinale a dose standard.

Criteri di inclusione per pazienti con HGG/DMG ricorrente/progressivo (strato II) o MB o EPN ricorrente/progressivo (strato III):

• MB, EPN, DMG o HGG ricorrenti: i pazienti devono avere una diagnosi di medulloblastoma ricorrente, progressivo o refrattario. Tutti i pazienti devono avere una verifica istologica di MB, EPN, DMG o HGG alla diagnosi originale o alla recidiva.

  • I pazienti devono avere a disposizione materiale tumorale adeguato prima del processo (eccetto DMG).
  • I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come una lesione che può essere misurata in due diametri perpendicolari alla risonanza magnetica.
• Karnofsky ≥ 50% per pazienti di età > 16 anni o Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• Funzione neurologica adeguata definita come:

  • I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per un minimo di 2 settimane prima dell'arruolamento.
  • I pazienti con disturbi convulsivi attuali possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate dalle terapie antiepilettiche.
• Sono consentiti l'arruolamento e il trattamento precedenti in uno o più studi clinici interventistici.
• I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia diretta alla malattia, inclusa la radioterapia per la diagnosi iniziale di MB, EPN, HGG o DMG, a meno che il paziente non avesse un EPN sopratentoriale con GTR e la radioterapia non fosse ritenuta necessaria dal team curante.
• Per i pazienti di età inferiore a 4 anni al momento dell'arruolamento, la precedente terapia diretta alla malattia non deve includere una precedente radioterapia per i pazienti con HGG e DMG.
• Per i pazienti di età inferiore a 4 anni al momento dell'arruolamento, la precedente terapia diretta alla malattia deve includere una precedente radioterapia per i pazienti MB ed EPN.

• I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale (se completata), irradiazione corporea totale o irradiazione a ≥ 50% della pelvi > 3 mesi prima dell'arruolamento.
  • Irradiazione focale> 4 settimane prima dell'arruolamento.
• I pazienti dovevano aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva almeno 21 giorni prima dell'arruolamento.
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi agente immunoterapico almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.
• I pazienti dovevano aver ricevuto l'ultima dose di agenti antitumorali non mielosoppressivi almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di anticorpi almeno 21 giorni prima dell'arruolamento.
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di fattori di crescita ematopoietici almeno 14 giorni prima dell'arruolamento per un fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni prima dell'arruolamento per il fattore di crescita ad azione breve.
• Devono essere trascorsi almeno 90 giorni dall'infusione di cellule staminali autologhe.

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non verranno incluse in questo studio a causa dei rischi noti o sconosciuti di eventi avversi fetali e teratogeni, come osservato negli studi su animali/umani. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze e nelle donne post-menarca almeno 7 giorni prima dell'iscrizione allo studio. Uomini e donne potenzialmente riproduttivi non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, che includa l'astinenza.
• Infezione attiva che richiede trattamento.
• Pazienti con tumori maligni correlati all'HIV o trapianto di organi solidi: storia nota di HIV, positività all'antigene di superficie dell'HBV o anticorpi HCV positivi non sono idonei. Il test virale non è richiesto a meno che non sia clinicamente indicato in pazienti senza anamnesi nota
• Conosciuta malattia immunosoppressiva.
• Pazienti con malattie sistemiche attive non correlate tra cui, ma non solo, problemi renali, cardiaci epatici (insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, miocardite) o problemi polmonari da moderati a gravi, generalmente definiti dalla necessità di intervento medico (ad es. ossigeno, farmaci) e/o limitanti le attività della vita quotidiana (generalmente grado 2 CTCAE o superiore) o la mancanza di respiro con sforzo limitato non sono ammissibili. Le condizioni polmonari includono (ma non sono limitate a) BPCO, asma ed emi-pneumectomia
• Pazienti che ricevono contemporaneamente agenti immunosoppressori per condizioni mediche; sono ammessi i corticosteroidi inalatori per l’asma.
• Pazienti che ricevono una terapia concomitante diretta al tumore.
• Pazienti che ricevono qualsiasi altra terapia farmacologica sperimentale.
• Precedente arruolamento e trattamento in uno studio clinico interventistico (solo Stratum 1).
• Pazienti in trattamento con desametasone > 0,1 mg/Kg/giorno fino alla dose massima di 4 mg/giorno o equivalente.
• Pazienti che non possono tornare per le visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.
• Pazienti ad alto rischio di declino neurologico imminente dovuto a malattia estesa, spostamento della linea mediana o ernia alla risonanza magnetica. Questi pazienti dovrebbero essere discussi con i presidenti dello studio.