Kombinovaný režim cadonilimabu jako léčba první linie u pacientů s GC/GEJ exprimující HER2

Kritéria zahrnutí:

-

1.Podepište formulář informovaného souhlasu. 2. ≥18 let a ≤75 let . 3.Histologicky potvrzený neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (centrum tumoru lokalizované do 5 cm proximálně nebo distálně od ezofagogastrické junkce podle Siewertova klasifikačního systému).

4. Potvrzený stav exprese PD-L1 (akceptuje výsledky testu exprese PD-L1 potvrzené zkoušejícím).

5. Exprese HER2 (akceptuje výsledky testu exprese HER2 potvrzené zkoušejícím):

• Kohorta 1 a kohorta 2: HER2-pozitivní definovaná jako IHC 3+ nebo IHC 2+ a ISH nebo FISH pozitivní. ISH pozitivita je definována jako poměr počtu kopií genu HER2 k počtu kopií CEP17 ≥2,0; pokud je poměr <2,0, ale počet kopií genu HER2 >6, je to také považováno za ISH pozitivní.

• Kohorta 3: nízká exprese HER2, definovaná jako IHC 1+ nebo IHC 2+, ale ISH nebo FISH negativní.

  6. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba. 7. S alespoň jednou měřitelnou lézí (kritéria RECIST 1.1) u subjektu. 8. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce. 9.ECOG 0/1. 10. Přiměřená funkce orgánů je určena následujícími kritérii:

  1. Hematologické (do 7 dnů před první dávkou nejsou povoleny žádné transfuze ani podpora růstovým faktorem): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1 500/mm³); Počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l (100 000/mm³); Hemoglobin ≥ 90 g/l nebo ≥ 5,6 mmol/l.
  2. Játra:Sérový albumin ≥ 28 g/l (po dobu 14 dnů před první dávkou nejsou povoleny infuze albuminu); Celkový bilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN; pro subjekty s jaterními metastázami nebo důkazem/podezřením na Gilbertovu chorobu, TBil ≤ 3 × ULN; aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; pro subjekty s jaterními metastázami, AST a ALT ≤ 5 × ULN.
  3. Renální: Kreatinin v séru ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce); Analýza moči: protein v moči < 2+; pokud bílkovina v moči ≥ 2+, pak bílkovina v moči ≤ 1 g za 24 hodin.
  4. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Srdeční funkce: třída New York Heart Association (NYHA) < III; ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

  11. U premenopauzálních žen musí být negativní těhotenský test v séru potvrzen do 7 dnů před první dávkou a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období podávání studovaného léku a 120 dnů po poslední dávce.

  12.Dodržování harmonogramu zkoušek a následných postupů

Kritéria vyloučení:

1. Známý spinocelulární karcinom, nediferencovaný karcinom nebo jiné histologické typy rakoviny žaludku nebo adenokarcinom smíchaný s jinými histologickými typy.
2. Pacienti s rakovinou žaludku bez exprese HER2.
3. Známé aktivní nebo neléčené mozkové metastázy, leptomeningeální metastázy, komprese míchy nebo leptomeningeální onemocnění.
4. Anamnéza gastrointestinální perforace nebo píštěle během 6 měsíců před první dávkou. Způsobilé, pokud byla perforace nebo píštěl chirurgicky opravena a zkoušející považuje stav za vyřešený nebo stabilizovaný.
5. Aktivní divertikulitida, abdominální absces nebo gastrointestinální obstrukce.
6. Neschopnost polykat, malabsorpční syndrom nebo nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem nebo jiné závažné gastrointestinální stavy, které ovlivňují příjem a absorpci léku.
7. Klinicky významné krvácivé příhody nebo jasná predispozice ke krvácení během 1 měsíce před první dávkou, jako je gastrointestinální krvácení, krvácející žaludeční vředy (s aktivními příznaky krvácení při endoskopii) nebo vaskulitida.
8. Symptomatický středně těžký až těžký ascites vyžadující terapeutickou paracentézu (výjimky zahrnují asymptomatický ascites detekovaný pouze při zobrazení). Nekontrolované nebo středně velké až velké pleurální výpotky, perikardiální výpotky.

9. Známky nebo příznaky nepřijatelného zhoršení primárního onemocnění během screeningu podle posouzení zkoušejícího.

   Kritéria vyloučení z důvodu souběžných onemocnění nebo komorbidních stavů:

10. Aktivní nebo zdokumentovaná anamnéza zánětlivého onemocnění střev (jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida).
11. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, který se plně nezotavil, nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během období studie.
12. Nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, diabetes, hypertenze, plicní fibróza, akutní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění, dekompenzovaná cirhóza, nefrotický syndrom, angina pectoris, těžké arytmie, nekontrolované metabolické poruchy, těžký aktivní peptický vřed nebo gastritida.
13. Diagnóza jakékoli jiné malignity než rakoviny žaludku během 5 let před vstupem do studie.
14. Závažné neurologické nebo psychiatrické poruchy, včetně demence, deprese a epilepsie.
15. Těhotné nebo kojící ženy nebo osoby, které plánují otěhotnět.

16. Přítomnost kardiovaskulárních onemocnění nebo kardiovaskulárních rizikových faktorů.

    Kritéria vyloučení související s léčbou drogami:

17. Paliativní radioterapie pro necílové léze pro kontrolu symptomů je povolena za předpokladu, že byla dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby a jakékoli nežádoucí účinky vyvolané radioterapií se nezměnily na ≤ CTCAE stupeň 1.
18. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu, agonisty imunitního kontrolního bodu, terapie imunitními buňkami nebo jakékoli jiné konjugáty protilátka-lék zacílené na imunitní mechanismy nádoru.
19. Paliativní lokální léčba necílových lézí nebo systémová nespecifická imunomodulační léčba (např. interleukiny, interferony, thymosin) nebo tradiční čínská medicína/bylinné přípravky s protinádorovými indikacemi během 2 týdnů před první dávkou.

20. Toxicita z předchozí protinádorové léčby se nezměnila na ≤CTCAE stupeň 1, s výjimkou:

    1. Alopecie.
    2. Pigmentační změny.
    3. Periferní neuropatie, která se upravila na <CTCAE stupeň 2.
    4. Pozdní účinky radioterapie, které se podle zkoušejícího pravděpodobně nevyřeší.

21. Vyžaduje systémovou léčbu kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou, s výjimkou:

    1. Inhalační, oftalmické, topické kortikosteroidy nebo ≤10 mg/den prednison nebo ekvivalent, pokud není aktivní autoimunitní onemocnění.
    2. Fyziologické dávky systémových kortikosteroidů ≤ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent.
    3. Kortikosteroidy jako premedikace pro reakce související s infuzí nebo alergické reakce (např. před CT vyšetřeními).
22. Známá anamnéza závažných reakcí z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky nebo známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek.

23. Známé kontraindikace oxaliplatiny a kapecitabinu (Kohorta 1); známé kontraindikace oxaliplatiny, fluorouracilu a leukovorinu (skupiny 2 a 3).

    Kritéria vyloučení pro zvláštní imunologický stav nebo infekce:

24. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během 2 let před zahájením studijní léčby nebo autoimunitní onemocnění, u kterého zkoušející soudí, že se může opakovat nebo vyžadovat léčbu.
25. Známé intersticiální plicní onemocnění nebo neinfekční pneumonie, které jsou v současnosti symptomatické nebo vyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy v minulosti nebo které podle zkoušejícího mohou ovlivnit hodnocení nebo řízení toxicit souvisejících s léčbou.
26. Aktivní infekce, včetně infekcí vyžadujících intravenózní antibiotika nebo antimykotikum během 2 týdnů před podáním dávky, horečka neznámé příčiny během screeningu (CTCAE ≥ 1. stupeň, kromě horečky způsobené nádorem podle posouzení zkoušejícího).
27. Subjekty, u kterých je plánována nebo podstoupila transplantaci pevných orgánů nebo alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk.
28. Aktivní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C.
29. Známá anamnéza imunodeficience nebo pozitivní výsledek HIV testu.

30. Příjem živé vakcíny do 28 dnů před první dávkou nebo plánuje dostat živou vakcínu během studie.

    Další kritéria vyloučení:

31. V současné době se účastní jiné klinické studie, pokud není observační, neintervenční nebo v následné fázi intervenční studie.
32. Jakýkoli stav, který podle úsudku zkoušejícího může zvýšit riziko přijetí studovaného léčiva nebo narušit hodnocení studovaného léčiva, bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie.
33. Účastníci, kteří nejsou v souladu s požadavky tohoto klinického hodnocení nebo kteří mají jiné faktory, které je činí nevhodnými pro účast, podle posouzení zkoušejícího.