Cadonilimab-combinatieregime als eerstelijnsbehandeling voor GC/GEJ-patiënten met HER2-expressie

Inclusiecriteria:

-

1. Onderteken het geïnformeerde toestemmingsformulier. 2. ≥18 jaar en ≤75 jaar. 3. Histologisch bevestigd, inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag- of gastro-oesofageale overgang (tumorcentrum gelegen binnen 5 cm proximaal of distaal van de oesofagogastrische overgang volgens het Siewert-classificatiesysteem).

4. Bevestigde PD-L1-expressiestatus (accepteert PD-L1-expressietestresultaten bevestigd door de onderzoeker).

5.HER2-expressie (accepteert HER2-expressietestresultaten bevestigd door de onderzoeker):

• Cohort 1 en Cohort 2: HER2-positief gedefinieerd als IHC 3+, of IHC 2+ en ISH of FISH-positief. ISH-positiviteit wordt gedefinieerd als een HER2-genkopieaantal tot CEP17-kopieaantalverhouding ≥2,0; als de verhouding <2,0 is maar het kopieaantal van het HER2-gen >6, wordt het ook als ISH-positief beschouwd.

• Cohort 3: lage HER2-expressie, gedefinieerd als IHC 1+ of IHC 2+ maar ISH of FISH negatief.

  6. Geen voorafgaande systemische antitumortherapie. 7. Met ten minste één meetbare laesie (RECIST 1.1-criteria) bij de proefpersoon. 8. Verwachte overleving ≥ 3 maanden. 9.ECOG 0/1. 10. Een adequate orgaanfunctie wordt bepaald aan de hand van de volgende criteria:

  1. Hematologisch (geen transfusies of groeifactorondersteuning toegestaan ​​binnen 7 dagen vóór de eerste dosis): Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1.500/mm³); Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l (100.000/mm³); Hemoglobine ≥ 90 g/l of ≥ 5,6 mmol/l.
  2. Lever: Serumalbumine ≥ 28 g/l (geen albumine-infusies toegestaan ​​binnen 14 dagen vóór de eerste dosis); Totaal bilirubine (TBil) ≤ 1,5 x ULN; voor proefpersonen met levermetastasen of bewijs/vermoeden van de ziekte van Gilbert, TBil ≤ 3 × ULN; Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN; voor proefpersonen met levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN.
  3. Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule); urineonderzoek: urine-eiwit < 2+; indien urine-eiwit ≥ 2+, dan 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g.
  4. Stolling: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULNGeactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Hartfunctie: New York Heart Association (NYHA) klasse < III; linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

  11. Voor vrouwen in de pre-menopauze moet een negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen vóór de eerste dosis worden bevestigd, en zij moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de toedieningsperiode van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 120 dagen na de laatste dosis.

  12. Naleving van het proefschema en vervolgprocedures

Uitsluitingscriteria:

1. Bekend plaveiselcelcarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom of andere histologische typen maagkanker, of adenocarcinoom gemengd met andere histologische typen.
2. Patiënten met maagkanker zonder HER2-expressie.
3. Bekende actieve of onbehandelde hersenmetastasen, leptomeningeale metastasen, compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale ziekte.
4. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie of fistel binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Komt in aanmerking als de perforatie of fistel operatief is gerepareerd en de onderzoeker oordeelt dat de aandoening is opgelost of stabiel is.
5. Actieve diverticulitis, abces in de buik of gastro-intestinale obstructie.
6. Onvermogen om te slikken, malabsorptiesyndroom of ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of andere significante gastro-intestinale aandoeningen die de inname en absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden.
7. Klinisch significante bloedingen of duidelijke aanleg voor bloedingen binnen 1 maand vóór de eerste dosis, zoals gastro-intestinale bloedingen, bloedende maagzweren (met tekenen van actieve bloeding bij endoscopie) of vasculitis.
8. Symptomatische matige tot ernstige ascites die therapeutische paracentese vereisen (uitzonderingen zijn onder meer asymptomatische ascites die alleen bij beeldvorming worden gedetecteerd). Ongecontroleerde of matige tot grote pleurale effusies, pericardiale effusies.

9. Tekenen of symptomen van onaanvaardbare verslechtering van de primaire ziekte tijdens screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

   Uitsluitingscriteria vanwege gelijktijdige ziekten of comorbide aandoeningen:

10. Actieve of gedocumenteerde voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten (zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa).
11. Grote operatie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling die nog niet volledig is hersteld, of verwachte noodzaak voor een grote operatie tijdens de studieperiode.
12. Ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder maar niet beperkt tot diabetes, hypertensie, longfibrose, acute longziekte, interstitiële longziekte, gedecompenseerde cirrose, nefrotisch syndroom, angina pectoris, ernstige aritmieën, ongecontroleerde metabolische stoornissen, ernstige actieve maagzweren of gastritis.
13. Diagnose van elke maligniteit anders dan maagkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.
14. Ernstige neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder dementie, depressie en epilepsie.
15. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of personen die van plan zijn zwanger te worden.

16. Aanwezigheid van hart- en vaatziekten of cardiovasculaire risicofactoren.

    Medicamenteuze behandelingsgerelateerde uitsluitingscriteria:

17. Palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies voor symptoomcontrole is toegestaan, op voorwaarde dat deze ten minste 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling is voltooid en eventuele door radiotherapie geïnduceerde bijwerkingen niet zijn verdwenen tot ≤CTCAE graad 1.
18. Voorafgaande behandeling met immuuncheckpointremmers, immuuncheckpointagonisten, immuunceltherapieën of andere conjugaten van antilichamen en geneesmiddelen die zich richten op immuunmechanismen van tumoren.
19. Palliatieve lokale behandeling voor niet-doellaesies of systemische, niet-specifieke immuunmodulerende behandelingen (bijv. interleukinen, interferonen, thymosine) of traditionele Chinese medicijnen/kruidengeneesmiddelen met antitumorindicaties binnen 2 weken vóór de eerste dosis.

20. De toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie zijn niet verdwenen tot ≤CTCAE graad 1, behalve voor:

    1. Alopecia.
    2. Pigmentatie verandert.
    3. Perifere neuropathie die is verdwenen tot <CTCAE graad 2.
    4. Late effecten van radiotherapie die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk niet zullen verdwijnen.

21. Vereist systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis, behalve voor:

    1. Inhalatie-, oftalmologische, plaatselijke corticosteroïden of ≤10 mg/dag prednison of gelijkwaardig als er geen actieve auto-immuunziekte is.
    2. Fysiologische doses systemische corticosteroïden ≤10 mg/dag prednison of equivalent.
    3. Corticosteroïden als premedicatie voor infusiegerelateerde of allergische reacties (bijvoorbeeld vóór CT-scans).
22. Bekende voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen of bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun componenten.

23. Bekende contra-indicaties voor oxaliplatine en capecitabine (cohort 1); bekende contra-indicaties voor oxaliplatine, fluorouracil en leucovorine (cohorten 2 en 3).

    Uitsluitingscriteria voor speciale immunologische status of infecties:

24. Actieve auto-immuunziekte die systemische therapie vereist binnen 2 jaar vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of een auto-immuunziekte waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze kan terugkeren of behandeling vereist.
25. Bekende interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonie die momenteel symptomatisch is of in het verleden systemische behandeling met corticosteroïden vereiste, of waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze van invloed kan zijn op de beoordeling of behandeling van behandelingsgerelateerde toxiciteiten.
26. Actieve infectie, waaronder infecties waarvoor intraveneuze antibiotica of antischimmeltherapie nodig is binnen 2 weken vóór toediening, koorts met onbekende oorzaak tijdens screening (CTCAE ≥ graad 1, exclusief koorts als gevolg van tumor, zoals beoordeeld door de onderzoeker).
27. Proefpersonen die een solide orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie zullen ondergaan of ondergaan.
28. Actieve hepatitis B of actieve hepatitis C.
29. Bekende geschiedenis van immunodeficiëntie of positief HIV-testresultaat.

30. Ontvangst van een levend vaccin binnen 28 dagen vóór de eerste dosis, of van plan om tijdens het onderzoek een levend vaccin te ontvangen.

    Andere uitsluitingscriteria:

31. Momenteel deelnemen aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het observationeel of niet-interventioneel is of zich in de vervolgfase van een interventioneel onderzoek bevindt.
32. Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico op toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kan vergroten of de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel, de veiligheid van de deelnemer of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren.
33. Deelnemers die niet voldoen aan de vereisten van deze klinische proef of die andere factoren hebben die hen ongeschikt maken voor deelname, zoals beoordeeld door de onderzoeker.