Schemat skojarzony z kadonilimabem jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z GC/GEJ z ekspresją HER2

Kryteria włączenia:

-

1.Podpisz formularz świadomej zgody. 2. ≥18 lat i ≤75 lat. 3.Histologicznie potwierdzony nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (ośrodek nowotworu zlokalizowany w odległości 5 cm proksymalnie lub dystalnie od połączenia przełykowo-żołądkowego według systemu klasyfikacji Siewerta).

4.Potwierdzony status ekspresji PD-L1 (akceptuje wyniki testu ekspresji PD-L1 potwierdzone przez badacza).

5.Ekspresja HER2 (przyjmuje potwierdzone przez badacza wyniki testu na ekspresję HER2):

• Kohorta 1 i Kohorta 2: HER2-dodatni zdefiniowany jako IHC 3+ lub IHC 2+ i ISH lub FISH dodatni. Dodatni wynik ISH definiuje się jako stosunek liczby kopii genu HER2 do liczby kopii CEP17 ≥2,0; jeśli stosunek wynosi <2,0, ale liczba kopii genu HER2 >6, uznaje się to również za dodatnie pod względem ISH.

• Kohorta 3: Niska ekspresja HER2, zdefiniowana jako IHC 1+ lub IHC 2+, ale ISH lub FISH negatywne.

  6. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej. 7. Z co najmniej jedną mierzalną zmianą (kryteria RECIST 1.1) u pacjenta. 8. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące. 9.ECOG 0/1. 10. Prawidłową czynność narządów określa się na podstawie następujących kryteriów:

  1. Hematologiczne (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką nie można przeprowadzać transfuzji ani wspomagania czynnikiem wzrostu): Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l (1500/mm3); Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l (100 000/mm3); Hemoglobina ≥ 90 g/l lub ≥ 5,6 mmol/l.
  2. Wątroba: Albumina w surowicy ≥ 28 g/l (wlewy albuminy nie są dozwolone w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką); Bilirubina całkowita (TBil) ≤ 1,5 × GGN; w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby lub z dowodami/podejrzeniem choroby Gilberta, TBil ≤ 3 × GGN; aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; u pacjentów z przerzutami do wątroby, AspAT i ALT ≤ 5 × GGN.
  3. Nerki: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta); Badanie moczu: białko w moczu < 2+; jeśli białko w moczu ≥ 2+, to dobowe białko w moczu ≤ 1 g.
  4. Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Czynność serca: klasa New York Heart Association (NYHA) < III; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

  11.W przypadku kobiet przed menopauzą należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki oraz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie podawania badanego leku i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

  12.Przestrzeganie harmonogramu badań i procedur kontrolnych

Kryteria wykluczenia:

1. Znany rak płaskonabłonkowy, rak niezróżnicowany lub inne typy histologiczne raka żołądka lub gruczolakorak zmieszany z innymi typami histologicznymi.
2. Pacjenci z rakiem żołądka bez ekspresji HER2.
3. Znane aktywne lub nieleczone przerzuty do mózgu, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, ucisk na rdzeń kręgowy lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych.
4. Perforacja przewodu pokarmowego lub przetoka w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Kwalifikuje się, jeśli perforacja lub przetoka została naprawiona chirurgicznie, a badacz uzna, że ​​stan ustąpił lub jest stabilny.
5. Aktywne zapalenie uchyłków, ropień brzucha lub niedrożność przewodu pokarmowego.
6. Niemożność połykania, zespół złego wchłaniania lub niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub inne istotne schorzenia żołądkowo-jelitowe, które wpływają na przyjmowanie i wchłanianie leku.
7. Klinicznie istotne krwawienia lub wyraźna predyspozycja do krwawień w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki, np. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiące wrzody żołądka (z aktywnymi objawami krwawienia w badaniu endoskopowym) lub zapalenie naczyń.
8. Objawowe wodobrzusze o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wymagające terapeutycznej paracentezy (wyjątkiem są wodobrzusze bezobjawowe wykrywane jedynie w badaniu obrazowym). Niekontrolowany lub umiarkowany do dużego wysięk w jamie opłucnej, wysięk w osierdziu.

9. Oznaki i objawy niedopuszczalnego pogorszenia choroby podstawowej podczas badań przesiewowych, według oceny badacza.

   Kryteria wykluczenia ze względu na choroby współistniejące lub choroby współistniejące:

10. Czynna lub udokumentowana historia chorób zapalnych jelit (takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
11. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, po której nie nastąpił całkowity powrót do zdrowia lub przewidywana potrzeba poważnej operacji w okresie badania.
12. Niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym między innymi cukrzyca, nadciśnienie, zwłóknienie płuc, ostra choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc, niewyrównana marskość wątroby, zespół nerczycowy, dusznica bolesna, ciężkie zaburzenia rytmu, niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, ciężka czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie żołądka.
13. Diagnoza jakiegokolwiek nowotworu złośliwego innego niż rak żołądka w ciągu 5 lat przed przystąpieniem do badania.
14. Ciężkie zaburzenia neurologiczne lub psychiczne, w tym demencja, depresja i epilepsja.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz osoby planujące zajście w ciążę.

16. Obecność chorób układu krążenia lub czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

    Kryteria wykluczenia związane z leczeniem farmakologicznym:

17. Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian innych niż docelowe w celu kontroli objawów, pod warunkiem, że została ona zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, a jakiekolwiek zdarzenia niepożądane wywołane radioterapią nie ustąpiły do ​​stopnia ≤CTCAE 1.
18. Wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, agonistami punktów kontrolnych układu odpornościowego, terapiami komórkami odpornościowymi lub innymi koniugatami przeciwciało-lek ukierunkowanymi na mechanizmy odpornościowe nowotworu.
19. Paliatywne leczenie miejscowe zmian niebędących celem docelowym lub ogólnoustrojowe leczenie nieswoistymi immunomodulatorami (np. interleukiny, interferony, tymozyna) lub tradycyjna medycyna chińska/leki ziołowe ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.

20. Toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie ustąpiła do stopnia 1. ≤CTCAE, z wyjątkiem:

    1. Łysienie.
    2. Zmiany pigmentacyjne.
    3. Neuropatia obwodowa, która ustąpiła do stopnia <2. stopnia według CTCAE.
    4. Późne skutki radioterapii, które w ocenie badacza są mało prawdopodobne, aby ustąpić.

21. Wymaga leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg/d prednizonu lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem:

    1. Wziewne, do oczu, miejscowe kortykosteroidy lub prednizon w dawce ≤10 mg/dobę lub jego odpowiednik, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna.
    2. Fizjologiczne dawki kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym wynoszą ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
    3. Kortykosteroidy jako premedykacja w przypadku reakcji związanych z wlewem lub reakcji alergicznych (np. przed tomografią komputerową).
22. Znana historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne lub znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub ich składników.

23. Znane przeciwwskazania do stosowania oksaliplatyny i kapecytabiny (kohorta 1); znane przeciwwskazania do stosowania oksaliplatyny, fluorouracylu i leukoworyny (kohorty 2 i 3).

    Kryteria wykluczenia dla specjalnego statusu immunologicznego lub infekcji:

24. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub choroba autoimmunologiczna, która według oceny badacza może nawrócić lub wymagać leczenia.
25. Znana śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc, które obecnie daje objawy lub wymagało w przeszłości ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami, lub które w ocenie badacza może mieć wpływ na ocenę lub leczenie toksyczności związanej z leczeniem.
26. Aktywne zakażenie, w tym zakażenia wymagające dożylnego podania antybiotyków lub leczenia przeciwgrzybiczego w ciągu 2 tygodni przed podaniem, gorączka o nieznanej przyczynie podczas badań przesiewowych (CTCAE ≥ stopnia 1, z wyłączeniem gorączki spowodowanej guzem według oceny badacza).
27. Pacjenci, u których planuje się lub którzy przeszli przeszczepienie narządu litego lub allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.
28. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub aktywne zapalenie wątroby typu C.
29. Znana historia niedoborów odporności lub dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV.

30. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką lub plany otrzymania żywej szczepionki w trakcie badania.

    Inne kryteria wykluczenia:

31. Obecnie uczestniczy w innym badaniu klinicznym, chyba że jest ono obserwacyjne, nieinterwencyjne lub stanowi kontynuację badania interwencyjnego.
32. Każdy stan, który w ocenie badacza może zwiększać ryzyko otrzymania badanego leku lub zakłócać ocenę badanego leku, bezpieczeństwo uczestnika lub interpretację wyników badania.
33. Uczestnicy, którzy nie spełniają wymogów tego badania klinicznego lub w przypadku których w ocenie badacza występują inne czynniki, które sprawiają, że nie nadają się do udziału w badaniu.