Regime di combinazione con Cadonilimab come trattamento di prima linea per pazienti con GC/GEJ che esprimono HER2

Criteri di inclusione:

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1.Firma il modulo di consenso informato. 2. ≥18 anni e ≤75 anni. 3. Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente (centro del tumore situato entro 5 cm prossimalmente o distalmente dalla giunzione esofagogastrica secondo il sistema di classificazione Siewert).

4.Stato di espressione PD-L1 confermato (accetta i risultati del test di espressione PD-L1 confermati dallo sperimentatore).

5.Espressione HER2 (accetta i risultati del test di espressione HER2 confermati dallo sperimentatore):

• Coorte 1 e Coorte 2: HER2 positivo definito come IHC 3+ o IHC 2+ e ISH o FISH positivo. La positività ISH è definita come un rapporto tra il numero di copie del gene HER2 e il numero di copie CEP17 ≥ 2,0; anche se il rapporto è <2,0 ma il numero di copie del gene HER2 >6, è considerato ISH positivo.

• Coorte 3: espressione bassa di HER2, definita come IHC 1+ o IHC 2+ ma ISH o FISH negativa.

  6.Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica. 7.Con almeno una lesione misurabile (criteri RECIST 1.1) nel soggetto. 8.Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi. 9.ECOG 0/1. 10. La funzione adeguata dell'organo è determinata dai seguenti criteri:

  1. Ematologico (non sono consentite trasfusioni o supporto con fattori di crescita nei 7 giorni precedenti la prima dose): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1.500/mm³); Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L (100.000/mm³); Emoglobina ≥ 90 g/L o ≥ 5,6 mmol/L.
  2. Fegato: albumina sierica ≥ 28 g/L (non sono consentite infusioni di albumina nei 14 giorni precedenti la prima dose); bilirubina totale (TBil) ≤ 1,5 × ULN; per i soggetti con metastasi epatiche o evidenza/sospetto della malattia di Gilbert, TBil ≤ 3 × ULN; Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 × ULN.
  3. Renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance calcolata della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); analisi delle urine: proteine ​​urinarie < 2+; se proteine ​​urinarie ≥ 2+, proteine ​​urinarie delle 24 ore ≤ 1 g.
  4. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Funzione cardiaca: classe New York Heart Association (NYHA) < III; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

  11.Per le donne in premenopausa, un test di gravidanza su siero negativo deve essere confermato entro 7 giorni prima della prima dose e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo di somministrazione del farmaco in studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose.

  12.Rispetto del programma dello studio e delle procedure di follow-up

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma a cellule squamose noto, carcinoma indifferenziato o altri tipi istologici di cancro gastrico o adenocarcinoma misto ad altri tipi istologici.
2. Pazienti con cancro gastrico senza espressione di HER2.
3. Metastasi cerebrali attive o non trattate note, metastasi leptomeningee, compressione del midollo spinale o malattia leptomeningea.
4. Storia di perforazione o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima della prima dose. Idoneo se la perforazione o la fistola è stata riparata chirurgicamente e lo sperimentatore giudica la condizione risolta o stabile.
5. Diverticolite attiva, ascesso addominale o ostruzione gastrointestinale.
6. Incapacità di deglutire, sindrome da malassorbimento o nausea, vomito, diarrea o altre condizioni gastrointestinali significative che influenzano l'assunzione e l'assorbimento del farmaco.
7. Eventi di sanguinamento clinicamente significativi o chiara predisposizione al sanguinamento entro 1 mese prima della prima dose, come sanguinamento gastrointestinale, ulcere gastriche sanguinanti (con segni di sanguinamento attivo all'endoscopia) o vasculite.
8. Ascite sintomatica da moderata a grave che richiede paracentesi terapeutica (le eccezioni includono ascite asintomatica rilevata solo con l'imaging). Versamenti pleurici incontrollati o da moderati a grandi, versamenti pericardici.

9. Segni o sintomi di peggioramento inaccettabile della malattia primaria durante lo screening, a giudizio dello sperimentatore.

   Criteri di esclusione dovuti a malattie concomitanti o condizioni di comorbidità:

10. Storia attiva o documentata di malattia infiammatoria intestinale (come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa).
11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio che non si è completamente ripreso, o necessità prevista di un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio.
12. Malattie sistemiche non controllate, incluse ma non limitate a diabete, ipertensione, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, malattia polmonare interstiziale, cirrosi scompensata, sindrome nefrosica, angina pectoris, aritmie gravi, disturbi metabolici non controllati, ulcera peptica attiva grave o gastrite.
13. Diagnosi di qualsiasi tumore maligno diverso dal cancro gastrico entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
14. Gravi disturbi neurologici o psichiatrici, tra cui demenza, depressione ed epilessia.
15. Donne incinte o che allattano o persone che intendono concepire.

16. Presenza di malattie cardiovascolari o fattori di rischio cardiovascolare.

    Criteri di esclusione correlati al trattamento farmacologico:

17. È consentita la radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio per il controllo dei sintomi, a condizione che sia stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e che eventuali eventi avversi indotti dalla radioterapia non si siano risolti a ≤ Grado 1 CTCAE.
18. Precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, agonisti del checkpoint immunitario, terapie cellulari immunitarie o qualsiasi altro coniugato anticorpo-farmaco che mira ai meccanismi immunitari del tumore.
19. Trattamento palliativo locale per lesioni non bersaglio o trattamenti immunomodulatori sistemici non specifici (ad es. Interleuchine, interferoni, timosina) o medicina tradizionale cinese/rimedi erboristici con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose.

20. Le tossicità derivanti da precedenti terapie antitumorali non si sono risolte a ≤ Grado 1 CTCAE, ad eccezione di:

    1. Alopecia.
    2. Cambiamenti nella pigmentazione.
    3. Neuropatia periferica che si è risolta a <grado 2 CTCAE.
    4. Effetti tardivi della radioterapia che difficilmente si risolveranno, a giudizio dello sperimentatore.

21. Richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose, ad eccezione di:

    1. Corticosteroidi inalatori, oftalmici, topici o prednisone ≤10 mg/die o equivalente in assenza di malattia autoimmune attiva.
    2. Dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici ≤10 mg/die di prednisone o equivalente.
    3. Corticosteroidi come premedicazione per reazioni allergiche o correlate all'infusione (ad esempio, prima delle scansioni TC).
22. Anamnesi nota di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o di allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro componenti.

23. Controindicazioni note all'oxaliplatino e alla capecitabina (Coorte 1); controindicazioni note a oxaliplatino, fluorouracile e leucovorin (coorti 2 e 3).

    Criteri di esclusione per stato immunologico speciale o infezioni:

24. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio o malattia autoimmune che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe ripresentarsi o richiedere un trattamento.
25. Malattia polmonare interstiziale nota o polmonite non infettiva attualmente sintomatica o che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi sistemici in passato o che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire sulla valutazione o sulla gestione delle tossicità correlate al trattamento.
26. Infezione attiva, comprese infezioni che richiedono antibiotici per via endovenosa o terapia antifungina entro 2 settimane prima della somministrazione, febbre di causa sconosciuta durante lo screening (CTCAE ≥ Grado 1, esclusa febbre dovuta al tumore a giudizio dello sperimentatore).
27. Soggetti pianificati o sottoposti a trapianto di organi solidi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
28. Epatite B attiva o epatite C attiva.
29. Anamnesi nota di immunodeficienza o risultato positivo del test HIV.

30. Ricezione di un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose o pianificazione di ricevere un vaccino vivo durante lo studio.

    Altri criteri di esclusione:

31. Attualmente partecipante a un altro studio clinico, a meno che non sia osservazionale, non interventistico o nella fase di follow-up di uno studio interventistico.
32. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio di ricevere il farmaco in studio o interferire con la valutazione del farmaco in studio, la sicurezza del partecipante o l'interpretazione dei risultati dello studio.
33. Partecipanti che non sono conformi ai requisiti di questa sperimentazione clinica o che presentano altri fattori che li rendono non idonei alla partecipazione, a giudizio dello sperimentatore.