Комбинированный режим с кадонилимабом в качестве лечения первой линии для пациентов с экспрессией HER2 GC/GEJ

Критерии включения:

-

1. Подпишите форму информированного согласия. 2. ≥18 лет и ≤75 лет. 3. Гистологически подтвержденная неоперабельная локально-распространенная или метастатическая аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного перехода (очаг опухоли расположен в пределах 5 см проксимальнее или дистальнее пищеводно-желудочного перехода по системе классификации Зиверта).

4. Подтвержденный статус экспрессии PD-L1 (принимаются результаты теста на экспрессию PD-L1, подтвержденные исследователем).

5. Экспрессия HER2 (принимаются результаты теста на экспрессию HER2, подтвержденные исследователем):

• Когорта 1 и когорта 2: HER2-положительный результат, определяемый как IHC 3+ или IHC 2+ и ISH или FISH-положительный. Положительность ISH определяется как соотношение количества копий гена HER2 к числу копий CEP17 ≥2,0; если соотношение <2,0, но число копий гена HER2>6, это также считается ISH-положительным.

• Когорта 3: низкая экспрессия HER2, определяемая как IHC 1+ или IHC 2+, но ISH или FISH отрицательная.

  6. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии. 7. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения (критерий RECIST 1.1) у субъекта. 8. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев. 9.ЭКОГ 0/1. 10.Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

  1. Гематологические (в течение 7 дней до первой дозы не допускается переливание крови или поддержка факторами роста): Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л (1500/мм³); Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л (100 000/мм³); Гемоглобин ≥ 90 г/л или ≥ 5,6 ммоль/л.
  2. Печень: сывороточный альбумин ≥ 28 г/л (вливания альбумина запрещены в течение 14 дней до первой дозы); общий билирубин (TBil) ≤ 1,5 × ВГН; для субъектов с метастазами в печени или признаками/подозрением на болезнь Жильбера TBil ≤ 3 × ВГН; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН; у пациентов с метастазами в печени АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН.
  3. Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта); Анализ мочи: белок мочи < 2+; если белок мочи ≥ 2+, то белок суточной мочи ≤ 1 г.
  4. Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН.
  5. Сердечная функция: класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) < III; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.

  11. Для женщин в пременопаузе отрицательный сывороточный тест на беременность должен быть подтвержден в течение 7 дней до первой дозы, и они должны согласиться использовать эффективную контрацепцию в течение периода применения исследуемого препарата и в течение 120 дней после последней дозы.

  12.Соблюдение графика исследований и процедур последующего наблюдения.

Критерии исключения:

1. Известная плоскоклеточная карцинома, недифференцированная карцинома или другие гистологические типы рака желудка или аденокарцинома, смешанная с другими гистологическими типами.
2. Пациенты с раком желудка без экспрессии HER2.
3. Известные активные или нелеченные метастазы в головной мозг, лептоменингеальные метастазы, сдавление спинного мозга или лептоменингеальные заболевания.
4. Наличие перфорации или свища желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы. Приемлемо, если перфорация или фистула были устранены хирургическим путем и исследователь считает, что состояние разрешилось или стабильно.
5. Активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости или желудочно-кишечная непроходимость.
6. Неспособность глотать, синдром мальабсорбции или неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или другие серьезные желудочно-кишечные состояния, влияющие на прием и всасывание лекарств.
7. Клинически значимые кровотечения или явная предрасположенность к кровотечениям в течение 1 месяца до приема первой дозы, такие как желудочно-кишечные кровотечения, кровоточащие язвы желудка (с признаками активного кровотечения при эндоскопии) или васкулит.
8. Симптоматический асцит от умеренной до тяжелой степени, требующий терапевтического парацентеза (исключения включают бессимптомный асцит, обнаруживаемый только при визуализации). Неконтролируемые или умеренные или большие плевральные выпоты, перикардиальные выпоты.

9. Признаки или симптомы неприемлемого ухудшения основного заболевания во время скрининга по оценке исследователя.

   Критерии исключения из-за сопутствующих заболеваний или коморбидных состояний:

10. Активный или документально подтвержденный анамнез воспалительных заболеваний кишечника (таких как болезнь Крона или язвенный колит).
11. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, которое не полностью выздоровело, или предполагаемая необходимость серьезного хирургического вмешательства в течение периода исследования.
12. Неконтролируемые системные заболевания, включая, помимо прочего, диабет, гипертонию, фиброз легких, острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, декомпенсированный цирроз печени, нефротический синдром, стенокардию, тяжелые аритмии, неконтролируемые метаболические нарушения, тяжелую активную язвенную болезнь или гастрит.
13. Диагноз любого злокачественного новообразования, кроме рака желудка, в течение 5 лет до включения в исследование.
14. Тяжелые неврологические или психические расстройства, включая деменцию, депрессию и эпилепсию.
15. Беременные или кормящие женщины или лица, планирующие зачатие.

16. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    Критерии исключения, связанные с лечением наркозависимости:

17. Паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений для контроля симптомов разрешена при условии, что она была завершена как минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения и любые нежелательные явления, вызванные лучевой терапией, не разрешились до уровня ≤CTCAE 1.
18. Предварительное лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, агонистами иммунных контрольных точек, терапией иммунных клеток или любыми другими конъюгатами антитело-лекарственное средство, воздействующими на иммунные механизмы опухоли.
19. Паллиативное местное лечение нецелевых поражений или системное неспецифическое иммуномодулирующее лечение (например, интерлейкины, интерфероны, тимозин) или средства традиционной китайской медицины/фитопрепараты с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы.

20. Токсичность от предшествующей противораковой терапии не снизилась до степени ≤CTCAE 1, за исключением:

    1. Алопеция.
    2. Изменения пигментации.
    3. Периферическая нейропатия, разрешившаяся до <CTCAE степени 2.
    4. Поздние эффекты лучевой терапии, которые, по мнению исследователя, вряд ли исчезнут.

21. Требуется системное лечение кортикостероидами (>10 мг/день преднизона или его эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до приема первой дозы, за исключением:

    1. Ингаляционные, офтальмологические, местные кортикостероиды или преднизон <10 мг/день или его эквивалент, если нет активного аутоиммунного заболевания.
    2. Физиологические дозы системных кортикостероидов <10 мг/день, преднизолон или его эквивалент.
    3. Кортикостероиды в качестве премедикации при инфузионных или аллергических реакциях (например, перед КТ).
22. Известные в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела или известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или их компонентов.

23. Известные противопоказания к применению оксалиплатина и капецитабина (группа 1); известные противопоказания к применению оксалиплатина, фторурацила и лейковорина (группы 2 и 3).

    Критерии исключения при особом иммунологическом статусе или инфекциях:

24. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии в течение 2 лет до начала исследуемого лечения, или аутоиммунное заболевание, которое, по мнению исследователя, может рецидивировать или требовать лечения.
25. Известное интерстициальное заболевание легких или неинфекционная пневмония, которая в настоящее время имеет симптомы или требует системного лечения кортикостероидами в прошлом или которая, по мнению исследователя, может повлиять на оценку или лечение токсичности, связанной с лечением.
26. Активная инфекция, включая инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков или противогрибковой терапии в течение 2 недель до введения дозы, лихорадка неизвестной причины во время скрининга (CTCAE ≥ степени 1, исключая лихорадку, вызванную опухолью по оценке исследователя).
27. Субъекты, у которых запланирована или прошла трансплантация твердых органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
28. Активный гепатит В или активный гепатит С.
29. Известная история иммунодефицита или положительный результат теста на ВИЧ.

30. Получение живой вакцины в течение 28 дней до введения первой дозы или планирование получения живой вакцины во время исследования.

    Другие критерии исключения:

31. В настоящее время участвует в другом клиническом исследовании, за исключением наблюдательного, неинтервенционного или последующего этапа интервенционного исследования.
32. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск приема исследуемого препарата или помешать оценке исследуемого препарата, безопасности участника или интерпретации результатов исследования.
33. Участники, которые не соответствуют требованиям данного клинического исследования или у которых имеются другие факторы, делающие их непригодными для участия, по мнению исследователя.