Regime de combinação de cadonilimabe como tratamento de primeira linha para pacientes com GC/GEJ que expressam HER2

Critérios de inclusão:

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1.Assine o termo de consentimento informado. 2. ≥18 anos e ≤75 anos. 3. Adenocarcinoma gástrico ou gastroesofágico localmente avançado ou metastático irressecável confirmado histologicamente (centro do tumor localizado a 5 cm proximal ou distalmente da junção esofagogástrica de acordo com o sistema de classificação Siewert).

4.Status de expressão PD-L1 confirmado (aceita resultados de teste de expressão PD-L1 confirmados pelo investigador).

5.Expressão de HER2 (aceita resultados de teste de expressão de HER2 confirmados pelo investigador):

• Coorte 1 e Coorte 2: HER2 positivo definido como IHC 3+, ou IHC 2+ e ISH ou FISH positivo. A positividade de ISH é definida como uma proporção entre o número de cópias do gene HER2 e o número de cópias CEP17 ≥2,0; se a proporção for <2,0, mas o número de cópias do gene HER2 >6, também é considerado ISH positivo.

• Coorte 3: baixa expressão de HER2, definida como IHC 1+ ou IHC 2+, mas ISH ou FISH negativo.

  6.Nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior. 7.Com pelo menos uma lesão mensurável (critérios RECIST 1.1) no sujeito. 8. Sobrevida esperada ≥ 3 meses. 9.ECOG 0/1. 10. O funcionamento adequado do órgão é determinado pelos seguintes critérios:

  1. Hematológico (não são permitidas transfusões ou suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias antes da primeira dose):Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L (1.500/mm³); Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (100.000/mm³);Hemoglobina ≥ 90 g/L ou ≥ 5,6 mmol/L.
  2. Fígado: Albumina sérica ≥ 28 g/L (não são permitidas infusões de albumina nos 14 dias anteriores à primeira dose); Bilirrubina total (TBil) ≤ 1,5 × LSN; para indivíduos com metástases hepáticas ou evidência/suspeita de doença de Gilbert, TBil ≤ 3 × LSN; Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; para indivíduos com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 × LSN.
  3. Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 50 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault); Urinálise: proteína urinária < 2+; se proteína na urina ≥ 2+, então proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g.
  4. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Função cardíaca: classe da New York Heart Association (NYHA) < III; fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

  11.Para mulheres na pré-menopausa, um teste sérico de gravidez negativo deve ser confirmado dentro de 7 dias antes da primeira dose, e elas devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de administração do medicamento em estudo e por 120 dias após a última dose.

  12. Cumprimento do cronograma do ensaio e procedimentos de acompanhamento

Critérios de exclusão:

1. Carcinoma espinocelular conhecido, carcinoma indiferenciado ou outros tipos histológicos de câncer gástrico, ou adenocarcinoma misturado com outros tipos histológicos.
2. Pacientes com câncer gástrico sem expressão de HER2.
3. Metástases cerebrais ativas ou não tratadas conhecidas, metástases leptomeníngeas, compressão da medula espinhal ou doença leptomeníngea.
4. História de perfuração gastrointestinal ou fístula nos 6 meses anteriores à primeira dose. Elegível se a perfuração ou fístula tiver sido reparada cirurgicamente e o investigador julgar a condição resolvida ou estável.
5. Diverticulite ativa, abscesso abdominal ou obstrução gastrointestinal.
6. Incapacidade de engolir, síndrome de má absorção ou náuseas, vômitos, diarreia ou outras condições gastrointestinais significativas que afetam a ingestão e absorção do medicamento.
7. Eventos hemorrágicos clinicamente significativos ou predisposição clara a sangramento no período de 1 mês antes da primeira dose, como sangramento gastrointestinal, úlceras gástricas hemorrágicas (com sinais de sangramento ativo na endoscopia) ou vasculite.
8. Ascite sintomática moderada a grave que requer paracentese terapêutica (as exceções incluem ascite assintomática detectada apenas em exames de imagem). Derrames pleurais não controlados ou moderados a grandes, derrames pericárdicos.

9. Sinais ou sintomas de agravamento inaceitável da doença primária durante a triagem, conforme julgado pelo investigador.

   Critérios de exclusão devido a doenças concomitantes ou condições comórbidas:

10. História ativa ou documentada de doença inflamatória intestinal (como doença de Crohn ou colite ulcerativa).
11. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo que não se recuperou totalmente, ou necessidade prevista de cirurgia de grande porte durante o período do estudo.
12. Doenças sistêmicas não controladas, incluindo, entre outras, diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial, cirrose descompensada, síndrome nefrótica, angina de peito, arritmias graves, distúrbios metabólicos não controlados, úlcera péptica ativa grave ou gastrite.
13. Diagnóstico de qualquer malignidade que não seja câncer gástrico nos 5 anos anteriores à entrada no estudo.
14. Distúrbios neurológicos ou psiquiátricos graves, incluindo demência, depressão e epilepsia.
15. Mulheres grávidas ou amamentando ou indivíduos que planejam engravidar.

16. Presença de doença cardiovascular ou fatores de risco cardiovascular.

    Critérios de exclusão relacionados ao tratamento medicamentoso:

17. A radioterapia paliativa para lesões não-alvo para controle dos sintomas é permitida, desde que tenha sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo e quaisquer eventos adversos induzidos pela radioterapia não tenham sido resolvidos para ≤CTCAE Grau 1.
18. Tratamento prévio com inibidores de checkpoint imunológico, agonistas de checkpoint imunológico, terapias de células imunológicas ou qualquer outro conjugado anticorpo-droga direcionado a mecanismos imunológicos tumorais.
19. Tratamento paliativo local para lesões não-alvo ou tratamentos imunomoduladores sistêmicos inespecíficos (por exemplo, interleucinas, interferons, timosina) ou medicina tradicional chinesa/remédios fitoterápicos com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose.

20. As toxicidades da terapia anticâncer anterior não foram resolvidas para ≤CTCAE Grau 1, exceto para:

    1. Alopecia.
    2. Mudanças de pigmentação.
    3. Neuropatia periférica que foi resolvida para <CTCAE Grau 2.
    4. Efeitos tardios da radioterapia que provavelmente não serão resolvidos, conforme avaliação do investigador.

21. Requer tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose, exceto para:

    1. Corticosteroides inalatórios, oftálmicos, tópicos ou ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente se não houver doença autoimune ativa.
    2. Doses fisiológicas de corticosteroides sistêmicos ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
    3. Corticosteróides como pré-medicação para reações alérgicas ou relacionadas à infusão (por exemplo, antes da tomografia computadorizada).
22. História conhecida de reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclonais ou alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus componentes.

23. Contra-indicações conhecidas para oxaliplatina e capecitabina (Coorte 1); contra-indicações conhecidas para oxaliplatina, fluorouracil e leucovorina (Coortes 2 e 3).

    Critérios de exclusão para status imunológico especial ou infecções:

24. Doença autoimune ativa que requer terapia sistêmica dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo, ou uma doença autoimune que o investigador julga poder recorrer ou exigir tratamento.
25. Doença pulmonar intersticial conhecida ou pneumonia não infecciosa que é atualmente sintomática ou exigiu tratamento sistêmico com corticosteroides no passado, ou que o investigador julga que pode impactar a avaliação ou manejo de toxicidades relacionadas ao tratamento.
26. Infecção ativa, incluindo infecções que requerem antibióticos intravenosos ou terapia antifúngica dentro de 2 semanas antes da administração, febre de causa desconhecida durante a triagem (CTCAE ≥ Grau 1, excluindo febre devido a tumor conforme julgado pelo investigador).
27. Indivíduos que estão planejados ou foram submetidos a transplante de órgãos sólidos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
28. Hepatite B ativa ou hepatite C ativa.
29. História conhecida de imunodeficiência ou resultado positivo do teste de HIV.

30. Recebimento da vacina viva 28 dias antes da primeira dose ou planos de receber uma vacina viva durante o estudo.

    Outros critérios de exclusão:

31. Atualmente participando de outro estudo clínico, a menos que seja observacional, não intervencionista ou na fase de acompanhamento de um estudo intervencionista.
32. Qualquer condição que, no julgamento do investigador, possa aumentar o risco de receber o medicamento do estudo ou interferir na avaliação do medicamento do estudo, na segurança do participante ou na interpretação dos resultados do estudo.
33. Participantes que não cumpram os requisitos deste ensaio clínico ou que apresentem outros fatores que os tornem inadequados para participação, conforme julgamento do investigador.