Schéma thérapeutique combiné au cadonilimab comme traitement de première intention pour les patients GC/GEJ exprimant HER2

Critères d'intégration :

-

1.Signez le formulaire de consentement éclairé. 2. ≥18 ans et ≤75 ans. 3.Adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne localement avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement (centre tumoral situé à moins de 5 cm en proximal ou en distal de la jonction œsophagogastrique selon le système de classification Siewert).

4. Statut d'expression PD-L1 confirmé (accepte les résultats du test d'expression PD-L1 confirmés par l'investigateur).

5.Expression HER2 (accepte les résultats du test d'expression HER2 confirmés par l'investigateur) :

• Cohorte 1 et Cohorte 2 : HER2-positif défini comme IHC 3+, ou IHC 2+ et ISH ou FISH positif. La positivité ISH est définie comme un rapport du nombre de copies du gène HER2 au nombre de copies CEP17 ≥ 2,0 ; si le rapport est <2,0 mais que le nombre de copies du gène HER2 est >6, il est également considéré comme ISH positif.

• Cohorte 3 : HER2 faible expression, définie comme IHC 1+ ou IHC 2+ mais ISH ou FISH négatif.

  6.Aucun traitement antitumoral systémique préalable. 7.Avec au moins une lésion mesurable (critères RECIST 1.1) chez le sujet. 8.Survie attendue ≥ 3 mois. 9.ECOG 0/1. 10.Le fonctionnement adéquat des organes est déterminé par les critères suivants :

  1. Hématologique (aucune transfusion ni prise en charge de facteurs de croissance n'est autorisée dans les 7 jours précédant la première dose) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1 500/mm³) ; Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L (100 000/mm³) ; Hémoglobine ≥ 90 g/L ou ≥ 5,6 mmol/L.
  2. Foie : albumine sérique ≥ 28 g/L (aucune perfusion d'albumine autorisée dans les 14 jours précédant la première dose) ; bilirubine totale (TBil) ≤ 1,5 × LSN ; pour les sujets présentant des métastases hépatiques ou des signes/suspects de la maladie de Gilbert, TBil ≤ 3 × LSN ; Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; pour les sujets présentant des métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5 × LSN.
  3. Rénal : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) ; analyse d'urine : protéines urinaires < 2+ ; si protéine urinaire ≥ 2+, alors protéine urinaire sur 24 heures ≤ 1 g.
  4. Coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSNTemps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN ; Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN.
  5. Fonction cardiaque : classe de la New York Heart Association (NYHA) < III ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.

  11.Pour les femmes préménopausées, un test de grossesse sérique négatif doit être confirmé dans les 7 jours précédant la première dose, et elles doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période d'administration du médicament à l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose.

  12. Respect du calendrier des essais et des procédures de suivi

Critères d'exclusion :

1. Carcinome épidermoïde connu, carcinome indifférencié ou autres types histologiques de cancer gastrique, ou adénocarcinome mélangé à d'autres types histologiques.
2. Patients atteints d'un cancer gastrique sans expression de HER2.
3. Métastases cérébrales actives ou non traitées connues, métastases leptoméningées, compression de la moelle épinière ou maladie leptoméningée.
4. Antécédents de perforation gastro-intestinale ou de fistule dans les 6 mois précédant la première dose. Éligible si la perforation ou la fistule a été réparée chirurgicalement et que l'investigateur juge que l'état est résolu ou stable.
5. diverticulite active, abcès abdominal ou obstruction gastro-intestinale.
6. Incapacité à avaler, syndrome de malabsorption ou nausées, vomissements, diarrhée ou autres troubles gastro-intestinaux importants affectant la prise et l'absorption du médicament.
7. Événements hémorragiques cliniquement significatifs ou prédisposition évidente aux saignements dans le mois précédant la première dose, tels qu'hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques hémorragiques (avec signes hémorragiques actifs à l'endoscopie) ou vascularite.
8. Ascite symptomatique modérée à sévère nécessitant une paracentèse thérapeutique (les exceptions incluent les ascites asymptomatiques détectées uniquement par imagerie). Épanchements pleuraux incontrôlés ou modérés à importants, épanchements péricardiques.

9. Signes ou symptômes d'aggravation inacceptable de la maladie primaire lors du dépistage, selon le jugement de l'investigateur.

   Critères d'exclusion en raison de maladies concomitantes ou de conditions comorbides :

10. Antécédents actifs ou documentés de maladie inflammatoire de l'intestin (telle que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse).
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude qui n'a pas complètement récupéré ou qui nécessiterait une intervention chirurgicale majeure pendant la période d'étude.
12. Maladies systémiques non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète, l'hypertension, la fibrose pulmonaire, la maladie pulmonaire aiguë, la maladie pulmonaire interstitielle, la cirrhose décompensée, le syndrome néphrotique, l'angine de poitrine, les arythmies sévères, les troubles métaboliques incontrôlés, l'ulcère gastroduodénal actif grave ou la gastrite.
13. Diagnostic de toute tumeur maligne autre que le cancer gastrique dans les 5 ans précédant le début de l'étude.
14. Troubles neurologiques ou psychiatriques graves, notamment démence, dépression et épilepsie.
15. Femmes enceintes ou allaitantes ou personnes envisageant de concevoir.

16. Présence de maladie cardiovasculaire ou de facteurs de risque cardiovasculaire.

    Critères d'exclusion liés au traitement médicamenteux :

17. La radiothérapie palliative pour les lésions non ciblées pour le contrôle des symptômes est autorisée, à condition qu'elle ait été terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude et que les événements indésirables induits par la radiothérapie ne se soient pas résolus à un grade ≤ CTCAE 1.
18. Traitement préalable avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, des agonistes de point de contrôle immunitaire, des thérapies cellulaires immunitaires ou tout autre conjugué anticorps-médicament ciblant les mécanismes immunitaires tumoraux.
19. Traitement palliatif local des lésions non ciblées ou traitements immunomodulateurs systémiques non spécifiques (par exemple, interleukines, interférons, thymosine) ou médecine traditionnelle chinoise/plantes médicinales avec indications antitumorales dans les 2 semaines précédant la première dose.

20. Les toxicités résultant d'un traitement anticancéreux antérieur ne se sont pas résolues à un niveau ≤ CTCAE Grade 1, à l'exception de :

    1. Alopécie.
    2. Modifications de la pigmentation.
    3. Neuropathie périphérique résolue à <CTCAE Grade 2.
    4. Effets tardifs de la radiothérapie qui sont peu susceptibles de se résoudre, selon le jugement de l'investigateur.

21. Nécessite un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose, sauf pour :

    1. Corticostéroïdes inhalés, ophtalmiques, topiques ou ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent en l'absence de maladie auto-immune active.
    2. Doses physiologiques de corticostéroïdes systémiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
    3. Corticostéroïdes comme prémédication pour les réactions allergiques ou liées à la perfusion (par exemple, avant les tomodensitogrammes).
22. Antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux ou d'allergie ou d'hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs composants.

23. Contre-indications connues à l'oxaliplatine et à la capécitabine (cohorte 1) ; contre-indications connues à l'oxaliplatine, au fluorouracile et à la leucovorine (cohortes 2 et 3).

    Critères d'exclusion pour le statut immunologique particulier ou les infections :

24. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude, ou une maladie auto-immune qui, selon l'investigateur, peut récidiver ou nécessiter un traitement.
25. Maladie pulmonaire interstitielle connue ou pneumonie non infectieuse qui est actuellement symptomatique ou a nécessité un traitement systémique aux corticostéroïdes dans le passé, ou qui, selon l'investigateur, peut avoir un impact sur l'évaluation ou la gestion des toxicités liées au traitement.
26. Infection active, y compris les infections nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse ou un traitement antifongique dans les 2 semaines précédant l'administration, fièvre de cause inconnue lors du dépistage (CTCAE ≥ Grade 1, à l'exclusion de la fièvre due à une tumeur jugée par l'investigateur).
27. Sujets qui sont prévus ou ont subi une transplantation d'organe solide ou une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
28. Hépatite B active ou hépatite C active.
29. Antécédents connus d’immunodéficience ou résultat positif au test VIH.

30. Réception d'un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose, ou projet de recevoir un vaccin vivant pendant l'étude.

    Autres critères d'exclusion :

31. Participer actuellement à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle, non interventionnelle ou dans la phase de suivi d'une étude interventionnelle.
32. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque de recevoir le médicament à l'étude ou interférer avec l'évaluation du médicament à l'étude, la sécurité du participant ou l'interprétation des résultats de l'étude.
33. Les participants qui ne respectent pas les exigences de cet essai clinique ou qui présentent d'autres facteurs qui les rendent impropres à la participation, selon le jugement de l'investigateur.