Cadonilimab-Kombinationsschema als Erstlinienbehandlung für HER2-exprimierende GC/GEJ-Patienten

Einschlusskriterien:

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1. Unterschreiben Sie die Einverständniserklärung. 2. ≥18 Jahre und ≤75 Jahre. 3. Histologisch bestätigtes inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (Tumorzentrum innerhalb von 5 cm proximal oder distal vom ösophagogastrischen Übergang gemäß dem Siewert-Klassifizierungssystem).

4.Bestätigter PD-L1-Expressionsstatus (akzeptiert vom Prüfer bestätigte Ergebnisse des PD-L1-Expressionstests).

5. HER2-Expression (akzeptiert vom Prüfarzt bestätigte HER2-Expressionstestergebnisse):

• Kohorte 1 und Kohorte 2: HER2-positiv, definiert als IHC 3+ oder IHC 2+ und ISH oder FISH-positiv. ISH-Positivität ist definiert als ein Verhältnis der Kopienzahl des HER2-Gens zur Kopienzahl des CEP17 von ≥2,0; Wenn das Verhältnis <2,0 ist, aber die Kopienzahl des HER2-Gens >6, gilt es ebenfalls als ISH-positiv.

• Kohorte 3: Geringe HER2-Expression, definiert als IHC 1+ oder IHC 2+, aber ISH oder FISH negativ.

  6. Keine vorherige systemische Antitumortherapie. 7. Mit mindestens einer messbaren Läsion (RECIST 1.1-Kriterien) im Probanden. 8. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate. 9.ECOG 0/1. 10. Eine ausreichende Organfunktion wird durch folgende Kriterien bestimmt:

  1. Hämatologische (keine Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erlaubt): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (1.500/mm³); Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L (100.000/mm³); Hämoglobin ≥ 90 g/L oder ≥ 5,6 mmol/L.
  2. Leber: Serumalbumin ≥ 28 g/l (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis sind keine Albumininfusionen zulässig); Gesamtbilirubin (TBil) ≤ 1,5 × ULN; für Patienten mit Lebermetastasen oder Anzeichen/Verdacht auf Morbus Gilbert, TBil ≤ 3 × ULN; Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5 × ULN.
  3. Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel); Urinanalyse: Urinprotein < 2+; wenn Urinprotein ≥ 2+, dann 24-Stunden-Urinprotein ≤ 1 g.
  4. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Herzfunktion: Klasse der New York Heart Association (NYHA) < III; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

  11. Bei prämenopausalen Frauen muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest bestätigt werden, und sie müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung während des Studienmedikamentenverabreichungszeitraums und für 120 Tage nach der letzten Dosis zustimmen.

  12.Einhaltung des Testplans und der Folgemaßnahmen

Ausschlusskriterien:

1. Bekanntes Plattenepithelkarzinom, undifferenziertes Karzinom oder andere histologische Arten von Magenkrebs oder Adenokarzinom gemischt mit anderen histologischen Arten.
2. Patienten mit Magenkrebs ohne HER2-Expression.
3. Bekannte aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen, leptomeningeale Metastasen, Rückenmarkskompression oder leptomeningeale Erkrankung.
4. Vorgeschichte einer Magen-Darm-Perforation oder -Fistel innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Förderfähig, wenn die Perforation oder Fistel chirurgisch repariert wurde und der Prüfer den Zustand als behoben oder stabil beurteilt.
5. Aktive Divertikulitis, Bauchabszess oder gastrointestinale Obstruktion.
6. Unfähigkeit zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder andere schwerwiegende Magen-Darm-Beschwerden, die die Arzneimittelaufnahme und -absorption beeinträchtigen.
7. Klinisch signifikante Blutungsereignisse oder eindeutige Veranlagung zu Blutungen innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis, wie z. B. Magen-Darm-Blutungen, blutende Magengeschwüre (mit aktiven Blutungszeichen bei der Endoskopie) oder Vaskulitis.
8. Symptomatischer mittelschwerer bis schwerer Aszites, der eine therapeutische Parazentese erfordert (Ausnahmen sind asymptomatischer Aszites, der nur bei der Bildgebung erkannt wird). Unkontrollierte oder mittelschwere bis große Pleuraergüsse, Perikardergüsse.

9. Anzeichen oder Symptome einer inakzeptablen Verschlechterung der Grunderkrankung während des Screenings nach Einschätzung des Prüfarztes.

   Ausschlusskriterien aufgrund von Begleiterkrankungen oder komorbiden Erkrankungen:

10. Aktive oder dokumentierte Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).
11. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, die sich noch nicht vollständig erholt hat, oder erwartete Notwendigkeit einer größeren Operation während des Studienzeitraums.
12. Unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Diabetes, Bluthochdruck, Lungenfibrose, akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, dekompensierte Zirrhose, nephrotisches Syndrom, Angina pectoris, schwere Arrhythmien, unkontrollierte Stoffwechselstörungen, schwere aktive Magengeschwüre oder Gastritis.
13. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung als Magenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn.
14. Schwere neurologische oder psychiatrische Störungen, einschließlich Demenz, Depression und Epilepsie.
15. Schwangere oder stillende Frauen oder Personen, die eine Schwangerschaft planen.

16. Vorliegen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung oder kardiovaskulärer Risikofaktoren.

    Ausschlusskriterien für medikamentöse Behandlungen:

17. Eine palliative Strahlentherapie für Nichtzielläsionen zur Symptomkontrolle ist zulässig, sofern sie mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde und alle durch die Strahlentherapie verursachten unerwünschten Ereignisse nicht auf ≤ CTCAE Grad 1 abgeklungen sind.
18. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Immun-Checkpoint-Agonisten, Immunzelltherapien oder anderen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, die auf Tumorimmunmechanismen abzielen.
19. Palliative lokale Behandlung von Nichtzielläsionen oder systemische unspezifische immunmodulatorische Behandlungen (z. B. Interleukine, Interferone, Thymosin) oder traditionelle chinesische Medizin/pflanzliche Heilmittel mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.

20. Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie haben sich nicht auf ≤ CTCAE Grad 1 abgeklungen, mit Ausnahme von:

    1. Alopezie.
    2. Pigmentveränderungen.
    3. Periphere Neuropathie, die auf <CTCAE Grad 2 abgeklungen ist.
    4. Spätfolgen der Strahlentherapie, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich nicht verschwinden.

21. Erfordert eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis, außer bei:

    1. Inhalative, ophthalmologische, topische Kortikosteroide oder ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
    2. Physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
    3. Kortikosteroide als Prämedikation bei infusionsbedingten oder allergischen Reaktionen (z. B. vor CT-Scans).
22. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte oder bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Bestandteile.

23. Bekannte Kontraindikationen für Oxaliplatin und Capecitabin (Kohorte 1); bekannte Kontraindikationen für Oxaliplatin, Fluorouracil und Leucovorin (Kohorten 2 und 3).

    Ausschlusskriterien für besonderen immunologischen Status oder Infektionen:

24. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Therapie erfordert, oder eine Autoimmunerkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes erneut auftreten oder eine Behandlung erfordern könnte.
25. Bekannte interstitielle Lungenerkrankung oder nichtinfektiöse Lungenentzündung, die derzeit symptomatisch ist oder in der Vergangenheit eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte oder die nach Einschätzung des Prüfarztes Auswirkungen auf die Beurteilung oder Behandlung behandlungsbedingter Toxizitäten haben könnte.
26. Aktive Infektion, einschließlich Infektionen, die eine intravenöse Antibiotika- oder Antimykotika-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung erfordern, Fieber unbekannter Ursache während des Screenings (CTCAE ≥ Grad 1, ausgenommen Fieber aufgrund eines Tumors nach Einschätzung des Prüfarztes).
27. Probanden, bei denen eine Organtransplantation oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation geplant ist oder durchgeführt wurde.
28. Aktive Hepatitis B oder aktive Hepatitis C.
29. Bekannte Vorgeschichte einer Immunschwäche oder positives HIV-Testergebnis.

30. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis oder geplanter Erhalt eines Lebendimpfstoffs während der Studie.

    Weitere Ausschlusskriterien:

31. Nehmen Sie derzeit an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungsstudie, eine nicht-interventionelle Studie oder sie befindet sich in der Folgephase einer interventionellen Studie.
32. Jeder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko der Einnahme des Studienmedikaments erhöhen oder die Bewertung des Studienmedikaments, die Sicherheit des Teilnehmers oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
33. Teilnehmer, die die Anforderungen dieser klinischen Studie nicht erfüllen oder andere Faktoren haben, die sie nach Einschätzung des Prüfarztes für eine Teilnahme ungeeignet machen.