Régimen combinado de cadonilimab como tratamiento de primera línea para pacientes con GC/GEJ que expresan HER2

Criterios de inclusión:

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1.Firmar el formulario de consentimiento informado. 2. ≥18 años y ≤75 años. 3. Adenocarcinoma de la unión gástrica o gastroesofágica irresecable localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado histológicamente (centro tumoral ubicado dentro de los 5 cm proximal o distalmente de la unión esofagogástrica según el sistema de clasificación de Siewert).

4.Estado de expresión de PD-L1 confirmado (se aceptan los resultados de la prueba de expresión de PD-L1 confirmados por el investigador).

5.Expresión de HER2 (acepta los resultados de la prueba de expresión de HER2 confirmados por el investigador):

• Cohorte 1 y cohorte 2: HER2 positivo definido como IHC 3+, o IHC 2+ e ISH o FISH positivo. La positividad de ISH se define como una relación entre el número de copias del gen HER2 y el número de copias de CEP17 ≥2,0; si la proporción es <2,0 pero el número de copias del gen HER2 >6, también se considera ISH positivo.

• Cohorte 3: baja expresión de HER2, definida como IHC 1+ o IHC 2+ pero ISH o FISH negativo.

  6.Sin terapia antitumoral sistémica previa. 7.Con al menos una lesión medible (criterios RECIST 1.1) en el sujeto. 8.Supervivencia esperada ≥ 3 meses. 9.ECOG 0/1. 10. El funcionamiento adecuado de los órganos está determinado por los siguientes criterios:

  1. Hematológico (no se permiten transfusiones ni soporte de factor de crecimiento dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm³); Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L (100.000/mm³); Hemoglobina ≥ 90 g/L o ≥ 5,6 mmol/L.
  2. Hígado: albúmina sérica ≥ 28 g/l (no se permiten infusiones de albúmina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis); bilirrubina total (TBil) ≤ 1,5 × LSN; para sujetos con metástasis hepáticas o evidencia/sospecha de enfermedad de Gilbert, TBil ≤ 3 × LSN; Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; para sujetos con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5 × LSN.
  3. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 50 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault); análisis de orina: proteína en orina < 2+; si proteína en orina ≥ 2+, entonces proteína en orina de 24 horas ≤ 1 g.
  4. Coagulación: Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN; Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN.
  5. Función cardíaca: clase <III de la New York Heart Association (NYHA); fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

  11. Para las mujeres premenopáusicas, se debe confirmar una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el período de administración del fármaco del estudio y durante 120 días después de la última dosis.

  12.Cumplimiento del calendario de juicios y procedimientos de seguimiento

Criterios de exclusión:

1. Carcinoma de células escamosas conocido, carcinoma indiferenciado u otros tipos histológicos de cáncer gástrico, o adenocarcinoma mezclado con otros tipos histológicos.
2. Pacientes con cáncer gástrico sin expresión de HER2.
3. Metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis leptomeníngeas, compresión de la médula espinal o enfermedad leptomeníngea.
4. Historia de perforación o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Elegible si la perforación o fístula ha sido reparada quirúrgicamente y el investigador considera que la condición está resuelta o estable.
5. Diverticulitis activa, absceso abdominal u obstrucción gastrointestinal.
6. Incapacidad para tragar, síndrome de malabsorción o náuseas, vómitos, diarrea u otras afecciones gastrointestinales importantes que afectan la ingesta y la absorción del fármaco.
7. Eventos hemorrágicos clínicamente significativos o predisposición clara al sangrado dentro del mes anterior a la primera dosis, como sangrado gastrointestinal, úlceras gástricas sangrantes (con signos de sangrado activo en la endoscopia) o vasculitis.
8. Ascitis sintomática de moderada a grave que requiere paracentesis terapéutica (las excepciones incluyen ascitis asintomática detectada sólo en imágenes). Derrames pleurales no controlados o de moderados a grandes, derrames pericárdicos.

9. Signos o síntomas de empeoramiento inaceptable de la enfermedad primaria durante la selección, a juicio del investigador.

   Criterios de exclusión por enfermedades concurrentes o condiciones comórbidas:

10. Historia activa o documentada de enfermedad inflamatoria intestinal (como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio que no se haya recuperado por completo o necesidad prevista de una cirugía mayor durante el período del estudio.
12. Enfermedades sistémicas no controladas, que incluyen, entre otras, diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, enfermedad pulmonar intersticial, cirrosis descompensada, síndrome nefrótico, angina de pecho, arritmias graves, trastornos metabólicos no controlados, úlcera péptica activa grave o gastritis.
13. Diagnóstico de cualquier neoplasia maligna distinta del cáncer gástrico dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio.
14. Trastornos neurológicos o psiquiátricos graves, como demencia, depresión y epilepsia.
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o personas que planean concebir.

16. Presencia de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovascular.

    Criterios de exclusión relacionados con el tratamiento farmacológico:

17. Se permite la radioterapia paliativa para lesiones no objetivo para el control de los síntomas, siempre que se haya completado al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio y cualquier evento adverso inducido por la radioterapia no se haya resuelto a ≤CTCAE Grado 1.
18. Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios, agonistas de puntos de control inmunitarios, terapias con células inmunitarias o cualquier otro conjugado de anticuerpo y fármaco dirigido a los mecanismos inmunitarios del tumor.
19. Tratamiento local paliativo para lesiones no objetivo o tratamientos inmunomoduladores sistémicos no específicos (p. ej., interleucinas, interferones, timosina) o medicina tradicional china/remedios a base de hierbas con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.

20. Las toxicidades de terapias anticancerígenas previas no se han resuelto a ≤CTCAE Grado 1, excepto por:

    1. Alopecia.
    2. Cambios de pigmentación.
    3. Neuropatía periférica que se ha resuelto a <CTCAE Grado 2.
    4. Efectos tardíos de la radioterapia que es poco probable que se resuelvan, a juicio del investigador.

21. Requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, excepto:

    1. Corticosteroides tópicos, oftálmicos e inhalatorios o ≤10 mg/día de prednisona o equivalente si no hay enfermedad autoinmune activa.
    2. Dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos ≤10 mg/día de prednisona o equivalente.
    3. Corticosteroides como premedicación para reacciones alérgicas o relacionadas con la infusión (p. ej., antes de una tomografía computarizada).
22. Historia conocida de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales o alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o sus componentes.

23. Contraindicaciones conocidas del oxaliplatino y capecitabina (cohorte 1); contraindicaciones conocidas para oxaliplatino, fluorouracilo y leucovorina (cohortes 2 y 3).

    Criterios de exclusión por estado inmunológico especial o infecciones:

24. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o una enfermedad autoinmune que el investigador considere que puede reaparecer o requerir tratamiento.
25. Enfermedad pulmonar intersticial conocida o neumonía no infecciosa que actualmente es sintomática o requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos en el pasado, o que el investigador considera que puede afectar la evaluación o el manejo de las toxicidades relacionadas con el tratamiento.
26. Infección activa, incluidas infecciones que requieren antibióticos intravenosos o terapia antifúngica dentro de las 2 semanas anteriores a la administración, fiebre de causa desconocida durante la selección (CTCAE ≥ Grado 1, excluida la fiebre debida a un tumor a juicio del investigador).
27. Sujetos que están planificados o se han sometido a un trasplante de órgano sólido o alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
28. Hepatitis B activa o hepatitis C activa.
29. Historia conocida de inmunodeficiencia o resultado positivo de la prueba de VIH.

30. Recibir vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, o planea recibir una vacuna viva durante el estudio.

    Otros criterios de exclusión:

31. Participar actualmente en otro estudio clínico, a menos que sea observacional, no intervencionista o en la fase de seguimiento de un estudio intervencionista.
32. Cualquier condición que, a juicio del investigador, pueda aumentar el riesgo de recibir el fármaco del estudio o interferir con la evaluación del fármaco del estudio, la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio.
33. Participantes que no cumplan con los requisitos de este ensayo clínico o que tengan otros factores que los hagan inadecuados para participar, a juicio del investigador.