Alrizomadlin (APG-115) u pacientů s rakovinovým syndromem BAP1 a mezoteliomem v raném stádiu

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ:
• Historie zárodečných mutací BRCA1-Associated Protein-1 (BAP1).
• Histologicky potvrzeno NCI Laboratory of Pathology (LP) subklinické/časné stadium mezoteliomů.
• Do studie jsou způsobilí účastníci s jinými malignitami souvisejícími s BAP1 v raném stadiu kromě subklinických mezoteliomů v raném stadiu.
• Rozsah onemocnění (Tx podle kritérií klinického stagingu) musí být nedostatečný, aby zaručoval schválené terapie standardní péče (SOC) v první linii (chirurgie, chemoterapie, imunoterapie). Účastníci s klinickými nádory T1 jsou způsobilí pro protokol, pokud jim byla nabídnuta a odmítli léčbu SOC v první linii.
• Věk >=18 let.
• Hodnotitelné onemocnění potvrzené minimálně invazivním (videoskopickým) hodnocením (torakoskopie a/nebo laparoskopie s biopsií).
• Ochota podstoupit před a po léčbě minimálně invazivní torakoskopii a/orlaparoskopii k posouzení léčebné odpovědi.
• Ochota se spoluzapsat na 20-C-0106 (prospektivní hodnocení dvouenergetického počítačového tomografického zobrazování s vysokým rozlišením, neinvazivních (tekutých) biopsií a minimálně invazivního chirurgického sledování pro včasnou detekci mezoteliomů u pacientů s nádorovým a predispozičním syndromem BAP106-) C-0014 (Prospektivní hodnocení genetických a epigenetických změn u pacientů s hrudníkem) umožňující odběr/zpracování nádoru, krve a normální pleury).
• Stav výkonu ECOG <=1
• Adekvátní plicní rezerva doložená usilovným výdechovým objemem (FEV)1 a difuzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) >=35 % předpokládaných při screeningu plicních funkčních testů (PFT).
• Saturace kyslíkem >=92 % na vzduchu v místnosti pulzní oxymetrií při screeningu.

• Přiměřená funkce ledvin, jater a krvetvorby, jak je definováno níže:

  • leukocyty >= 3000/mikrol
  • absolutní počet neutrofilů >=1500/mikrol (bez transfuze nebo cytokinové podpory během 2 měsíců před zahájením studijní léčby)
  • absolutní počet lymfocytů > 800/mikroL
  • krevní destičky >= 100 000/mikroL a < 1 200 000/mikrol
  • protrombinový čas (PT) ne více než 2 sekundy nad horní hranicí normálu (ULN)
  • celkový bilirubin < 1,5 X institucionální ULN NEBO přímý bilirubin <= 1 ULN pro účastníky s celkovým bilirubinem >= 1,5 ULN sérový albumin >=2,0 mg/dl
  • aspartátaminotransferáza (AST) <=2,5 X institucionální ULN
  • alaninaminotransferáza (ALT) <= 2,5 x institucionální ULN
  • odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >=60 ml/min/1,73 m2.
• Osoby ve fertilním věku (IOCBP) a osoby schopné zplodit dítě musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (bariérová, hormonální, nitroděložní tělísko (IUD), chirurgická sterilizace) od vstupu do studie a do 3 měsíců po ukončení studie. poslední dávka APG-115.
• Účastníci kojení (tj. kojení/krmení přes hrudník) musí být ochotni přerušit kojení od zahájení studijní léčby do 4 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
• Schopnost účastníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci s jakoukoli rakovinou vyžadující standardní léčbu v první linii.
• Klinicky významné kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, pokud nebyl revaskularizován po infarktu a vyléčen kardiologickými konzultanty.
• Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association >= II (https://manual.jointcommission.org/releases/TJC2016A/DataElem0439.html#:~:text=Class%20II%20%2D%20Mild% 20symptomy%20(mírné,třída%20IV%20%2D%20závažné%20omezení.), závažná srdeční arytmie, klinicky významné krvácení nebo klinicky významná plicní embolie při screeningu.
• QTcF interval > než 470 ms.
• Terapeutická antikoagulace během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Poznámka: Perorální přípravky a Lovenox atd. jsou sledovány podle hladin faktoru 10, nikoli PT nebo parciálního tromboplastinového času (PTT).
• Účastníci užívající inhibitory nebo induktory CYP3A4/3A5 a také účastníci užívající inhibitory P-glykoproteinu během 2 týdnů před zahájením studijní léčby zahájením léčby

(https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#table2-2,table3-3,table5-2,

• Pozitivní sérologický test na hepatitidu A (HAV), pozitivní sérologický test na hepatitidu B (HBV) nebo pozitivní sérologický test na hepatitidu C (HCV) s detekovanou kvantitativní HCV RNA při screeningu.
• Účastníci séropozitivní na infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Imunosupresivní medikace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby s výjimkou nesystémových kortikosteroidů.
• Pozitivní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (beta-HCG) v séru nebo moči provedený u jedinců ve fertilním věku při screeningu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění hodnocené na základě lékařské anamnézy a fyzického vyšetření nebo situace, která není stabilní (např. nedávná hospitalizace, návštěva na pohotovosti nebo změny léků), které by potenciálně zvýšily riziko účastníka.